バイジェニックラットを用いたインスリン抵抗性の発現機構に関する研究

1999 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 11480248
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 西原 真杉 東京大学, 大学院・農学生命科学研究科, 助教授 (90145673)
• 研究分担者: 鈴木 正寿 東京大学, 大学院・農学生命科学研究科, 助手 (70302594) ; 高橋 伸一郎 東京大学, 大学院・農学生命科学研究科, 助教授 (00197146)
• キーワード: 肥満 / 糖尿病 / インスリン / 成長ホルモン / 成長ホルモン受容体 / トランスジェニックラット / 細胞内情報伝達 / チロシンリン酸化

研究概要

肥満,あるいはインスリン非依存性糖尿病に随伴する第一義的な代謝異常はインスリン抵抗性である.このインスリン抵抗性の発現機構を明らかにすることはその治療法の開発にとっても極めて重要である.我々は従来より成長ホルモン(GH)作用の解析のために,血中に低レベルのhGHを分泌するトランスジェニックラット(低hGH系統)を作出してその表現型の検討を行ってきた.この低hGH系統では高度の肥満や血中レプチン濃度の上昇が観察されるとともに,耐糖能が低下するなど典型的なインスリン抵抗性を示した.さらに我々はhGH受容体遺伝子を発現するトランスジェニックラットを作出し,低hGH系統のラットとを交配してhGHとhGH受容体の両者を発現するバイジェニックラットを作出したところ,低hGH系統で見られた肥満が軽減するとともに,インスリン抵抗性が改善することが明らかとなった.このような実験結果は,インスリンとGHの細胞内情報伝達経路はクロストークしており,インスリン作用の発現にGHが必須の役割をしていることを示唆している.本研究は,このようなラットを用いて,糖代謝,脂質代謝および代謝制御に関与する各種ホルモンの動態について解析するとともに,in vitroにおいて両ホルモンの細胞内情報伝達に関与する蛋白の発現およびリン酸化活性を検討し,インスリンとGHのクロストークという観点からインスリン抵抗性の発現機構を解明すること目的としている.本年度は特に,インスリンの細胞内情報伝達経路について検討を行い,受容体によるIRS-1のチロシンリン酸化,およびそれ以降のカスケードが低hGH系統で顕著に抑制されていることが解明され,このラットにおけるインスリン抵抗性の実体が分子レベルで明らかとなった.次年度では,このようなチロシンリン酸化に対するGHの作用を検討してゆく予定である.

研究成果

• [文献書誌] Hu JM,他: "Effect of taurin in rat milk on the growth of offspring"J Vet Med Sci. (印刷中). (2000)
• [文献書誌] Suzuki M,他: "Suppression of copulatory behavior by infusion of antisense oligodeoxynucleotide of granulin into the hypothalamus of neonatal male rats"Physiol Behav. (印刷中). (2000)
• [文献書誌] Ishida M,: "Cloning of mouse 20 α-hydroxysteroid dehydrogenase cDNA and its mRNA localization during pregnancy"J Reprod Dev. 45. 321-329 (1999)
• [文献書誌] Nishihara M,他: "Electrophysiological correlates of pulsatile and surge gonadotrophin secretion"Reviews of Reproduction. 4. 110-116 (1999)
• [文献書誌] Chang KT,他: "Production of transgenic rats and mice by the testis-mediated gene transfer"J Reprod Dev. 45. 29-36 (1999)
• [文献書誌] Chang KT,他: "Possible mechanisms for the testis-mediated gene transfer as a new method for producing transgenic animals"J Reprod Dev. 45. 37-42 (1999)