肝障害制御機構の解明及びバイオターゲティングに基づく薬剤開発

2000 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 11480255
• 研究機関: 東京工業大学
• 研究代表者: 渡辺 恵史 東京工業大学, 大学院・生命理工学研究科, 助手 (40231013)
• 研究分担者: 赤池 敏宏 東京工業大学, 大学院・生命理工学研究科, 教授 (30101207)
• キーワード: 肝炎 / ドラッグデリバリー / 細胞死 / caspase / PVLA / アシアロ糖タンパク質レセプター

研究概要

現在、劇症肝炎をはじめとする肝炎には有効な治療法がない。これまでに肝炎の発症には実質細胞のapoptosisが主なメカニズムであるこどが明らかになってきた。実際、実験的肝炎はapoptosisを抑制するcaspase阻害剤により抑制することかできる。しかしcaspase阻害剤には細胞特異性がないため、薬剤としては種々の副作用を生じる。そこで我々はcaspase阻害剤を肝に集積させるため、アシアロ糖タンパクレセプターを認識するPoly-N-p-Vinylbenzyl-D-lactonamide(PVLA)をキャリヤーへの標的指向性の付与に用い、ポリ乳酸(PLA)/PVLA nanoparticle(NP)にcaspase阻害剤(Z-ASP)を含入し、実験的肝炎に対する効果を検討した。前年度では、このナノパーティクルがin vitroに於て、肝細胞と特異的に相互作用を行い、肝細胞に取り込まれ、長時間にわたって内容物を徐放することを報告した。本年度では、このナノパーティクルの抗肝障害作用について検討した。このナノパーティクルは劇症肝炎の原因であるFas介在性の肝細胞障害を効果的に抑制し、また、in vivoにおいてT細胞介在性であり、人肝炎のモデルとされているConAによる肝炎を抑制した。このとき、このナノパーティクルは生体内で特異的に肝臓組織に集積し、さらにこれまでの薬剤とは比較にならないほど長時間にわたって肝臓において薬物の徐放を行うことが証明された。

研究成果

• [文献書誌] Y,WATANABE,X.Liu,I.Shibuya T.Akaike: "Functional evaluation of PVLA as a liver specific carrier."J.Biomaterials Sci.,Polymer Ed.. 11. 833-848 (2000)
• [文献書誌] T.Haruyama,I.Ajioka,T.Akaike,Y.Watanabe: "Regulation and significance of hepatocyte-derived matrix metalloproteinases (MMPs) in liver remodeling."Biochem.Biophys.Res.Commun.. 273. 681-686 (2000)
• [文献書誌] I.Shibuya,T.Akaike,Y.Watanabe: "Design of temporally and spatially controlled drug delivery system for the treatment of liver diseasres in mice."Hepatology. 32. 1299-1307 (2000)
• [文献書誌] J.Shibuya,T.Akaike,Y.Watanabe: "Suppression of Fas-mediated hepatic apoptosis by caspase inhibitor encapsulated nanoparticles bearing PVLA."Biotech.lett.. 22. 1855-1859 (2000)
• [文献書誌] J.Ajioka,R.Nishio,T.Akaike,H.Sasaki,J.Enami,Y.Watanabe: "Establishment of heterotrophic liver tissue mass with direct link to the host liver following implantation of hepatocyte transfected"Tissue Engineering. (in press).
• [文献書誌] X.Yuan et al.: "Presence of telomeric G-strand tails in the telomerese.."Genes to Cells. 4. 563-572 (1999)
• [文献書誌] 渡辺恵史,渋谷功,赤池敏宏: "21世紀を切り開く先端医療"ニュートンプレス. (1999)