パイロット素子結合型高分子薬・高分子ミセルキャリアの構築とターグティングへの展開

1999 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 11480261
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 研究機関: 東京理科大学
• 研究代表者: 長崎 幸夫 東京理科大学, 基礎工学部, 助教授 (90198309)
• 研究分担者: 片岡 一則 東京大学, 大学院・工学系研究科, 教授 (00130245)
• キーワード: ヘテロテレケリックス / タンパク修飾 / DDS / 高分子ミセル / アクティブターゲティング / ビオチン / 臨界会合濃度 / ポリエチレングリコーリル

研究概要

1)アルデヒドを片末端、ビオチンを他末端に有するヘテロテレケリックPEG(ヘテロPEG)の合成:水中で安定、しかも還元条件下で一級アミンと速やかに反応する官能基としてアルデヒドを採用し、後述のタンパク修飾に供する。他方パイロット分子としてはアビジンタンパクと特異的結合能を有するビオチンを採用し、特異的親和力を利用したターゲッティングを目指した。特に合成法としては、エチレンオキシドのリビングアニオン重合と、それに続くビオチン求核試薬のカップリング反応により、高選択的かつ高収率の合成法が達成された。
2)へテロPEG-タンパク質コンジュゲートの調製とその特性解析:上記の様にして得られたヘテロPEGとカルボキシペプチダーゼA(CPA)とのコンジュゲーション反応を行った。
3)ヘテロPEG/ポリラクチド(PLA)ブロック共重合体の合成:親疎水性ブロック共重合体は水中でコアーシェル型の高分子ミセルを生成することが知られている。このPEG末端に反応性官能基やパイロット分子を導入することにより、ミセル表面に官能基を導入することが可能である。本研究ではへテロPEG合成法をベースとし、さらにア二オン重合性モノマーとしてラクチドをブロック重合させることにより、反応性官能基をPEG末端に有するPEG/PLAブロック共重合体の合成を行った。さらに、水中における疎水性コアの凝集カのコントロールとして、PLA末端に重合性官能基の導入行い、効率的にコアの重合が達成された。パイロット分子としてはビオチンを採用し、PEG末端にビオチン分子PLA末端にメタクリロイル基を有するブロックポリマーが合成された。
4)表層にビオチンを有する高分子ミセルの調製とその特性解析:上述のようにして合成した未端ビオチン結合型PEG-ポリラクチドブロック共重合体より透析溶媒交換法によって高分子ミセルを調製した。この操作を異なる連鎖長からなる種々のブロック共重合体の組み合わせについて行い、一連の組成の異なるパイロット分子結合型高分子ミセルが得られた。また、ミセルの臨界会合濃度をピレンを用いた蛍光プローブ法より評価した。

研究成果

• [文献書誌] 長崎幸夫: "Network Formation of Poly(ehtylene glycol)-b-Poly(D,L lactide)Micelle with Polyallyl amine on Surface"Journal of American Chemical Society,. (in press).
• [文献書誌] 長崎幸夫: "Surface Characterization of Functionalized Polylactide through the Coating with Heterobifunctional Poly(ethylene glycol)/Polylactide Block Copolymers"Biomacromolecules,. (in press).
• [文献書誌] 長崎幸夫: "Polyion Complex Micelles with Reactive Aldehyde Groups on Surface from Plasmid DNA and End-Functionalized Charged Block Copolymers"Macromolecules,Communication to the Editor. 32. 6892-6894 (1999)
• [文献書誌] 長崎幸夫: "Coating of Surfaces with Stabilized Reactive Micelles from Poly(ethylene glycol)-Poly(DL-lactic acid)Block Copolymer"Langmuir. 15. 5212-5218 (1999)
• [文献書誌] 長崎幸夫: "Preparation and characterization of polymer micelles from poly(ethylene glycol)-poly(d,l-lactide)block copolymer as potential drug carrier"Journal of Controlled Release. 62. 89-100 (1999)
• [文献書誌] 長崎幸夫: "Core-Polymerized Reactive Micelles from Heterotelechelic Amphiphilic Block Copolymers"Macromolecules. 32. 1140-1146 (1999)
• [文献書誌] 長崎幸夫: ""Molecular Design for A New Positive Electron-Beam Resis", in "Micro-and Nanopatterning Polymers""ACS Symposium Series,Washington,D.C.,706,pp.276-289(1999). 14 (1999)
• [文献書誌] 長崎幸夫: "The "Reactive Polymeric Micelle", Convenient Tool forTargetting Drug Delivery System in "Materials for Controlled Release Applications""ACS Symposium Series,Washington,D.C.,pp.105-116(1998). 12 (1999)