| 研究概要 |
脳機能改善薬のin vivoでの作用:新規Na/Ca交換系阻害薬(SEA400)の脳傷害保護作用をラット脳虚血モデルで検討し、これが梗塞巣の縮小を起こすことを見い出した(J.Pharmacol.Exp.Ther.,298,249-256,2001)。また更に同化合物が、熱損傷により惹起された脳浮腫(脳水分量の増加)を抑制すること、この抑制がアストログリアと血管内皮細胞間に形成される血液脳関門の保護に基づくことを明らかにした。前年度までの検討で、ERK(extracellular-regulated protein kinase)活性化を介する機構で培養アストログリアの保護作用を示すことが示されたT-588が、ラットへの腹腔内投与により脳内ERK活性を増加させることが示された。免疫組織化学は、このERK活性化が神経細胞に由来することを示した。これらの結果は、SEA400およびT-588の抗脳障害薬としての可能性を示唆する。
アストログリアの細胞死とミトコンドリア機能:傷害によるアストログリアのアポトーシスに関わる機構について検討し、ミトコンドリアの膜電位の低下が関与することを明らかにした。また、幾つかの薬物(T-588、イブジラスト、SEA400)がこのアストログリアのアポトーシスを抑制することを見い出し、これらの働きにミトゴンドリアの保護が関わることを明らかにした(Br.J.Pharmacol.,133,841-578,2001;J.Pharmacol.Exp.Ther.,298,249-256,2001)。またミトコンドリア機能の保護に関わる細胞内シグナルとしてcGMPを介した機構の存在を明らかにした(J.Biol.Chem.,276,48093-48099,2001)。
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