| 研究課題/領域番号 |
11557005
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 展開研究 |
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| 研究分野 |
薬理学一般
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| 研究機関 | 杏林大学 |
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研究代表者 |
金井 好克 杏林大学, 医学部, 教授 (60204533)
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| 研究分担者 |
細山田 真 杏林大学, 医学部, 講師 (00291659)
武田 理夫 杏林大学, 医学部, 助教授 (40255401)
遠藤 仁 杏林大学, 医学部, 教授 (20101115)
金 徒慶 杏林大学, 医学部, 助手 (40327474)
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| 研究期間 (年度) |
1999 – 2001
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| キーワード | トランスポーター / 有機アニオン / 有機カチオン / 薬物輸送 / 薬物動態 / 血液・組織関門 / 腎 / 分子クローニング |
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| 研究概要 |
本研究は、アニオン性薬物の体内動態において中心的な役割を果たす有機アニオントランスポーターOATファミリーの未同定のメンバーをクローニングし、それを加えたOATファミリーのヒト型トランスポーターの機能解析、及び臓器での発現の局在の検討を行ない、OATファミリーの薬物動態における意義を評価することを目的とした。本研究により、OATファミリーの新規メンバーとして、OAT4、OAT5、OAT6、OAT7、CT2、URAT1が新たにクローニングされ、OATファミリーが拡張された。OAT4、OAT5、OAT7は、ともにestrone sulfateを代表とする硫酸抱合体を中心に輸送する。OAT4はヒト、OAT5はラットの腎近位尿細管管腔側に存在することが明らかになった。これに対して、OAT7は肝細胞の類洞側膜に存在する。従って、肝細胞内で生成した薬物の硫酸抱合体は、OAT7を介して血中に移行し、腎近位尿細管の血管側膜に存在するOAT3及びOAT1を介して尿細管上皮細胞内に取り込まれ、管腔側に存在するOAT4あるいはOAT5を介して尿中に排泄されると推定される。URAT1は、腎近位尿細管管腔側膜に存在し、尿酸、乳酸、ピラジンカルボン酸、ニコチン酸等を選択的に輸送する有機アニオン交換輸送体であり、尿酸の腎尿細管からの再吸収を担当し、その遺伝的欠損は特発性腎性低尿酸血症の原因となることが明らかになった。CT2及びOAT6は、異なる輸送特性を示すカルニチントランスポーターである。CT2は精巣特異的な分布を示し、精子成熟との関係が示唆された。本研究では、さらに有機アニオントランスポーターの安定発現細胞を樹立し、構造の異なる多数の化合物の輸送活性及び輸送のキネティクスの系統的な解析を行い、有機アニオントランスポーター安定発現細胞がin vitroでの薬物間相互作用の予測を可能とする解析系として有用であることを明らかにした。
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