膠原病モデルマウスの疾患感受性遺伝子群の解析

2000 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 11557019
• 研究機関: 愛媛大学
• 研究代表者: 能勢 眞人 愛媛大学, 医学部, 教授 (70030913)
• 研究分担者: 中鶴 修一 (株)カン研究所, ゲノム研究室, 室長 ; 路 霊敏 愛媛大学, 医学部, 助手 (80304616) ; 宮崎 龍彦 愛媛大学, 医学部, 助手 (80239384)
• キーワード: 膠原病 / リンケージ解析 / 感受性遺伝子 / 遺伝子多型 / CD72 / オステオポンチン / 合成多型蛋白 / ポリジーン疾患

研究概要

ヒト膠原病疾患群の個々の病的形質を規定する感受性遺伝子座とその遺伝様式を明らかにすることを目的として、昨年度に引き続きモデルマウスMRL/lprを用いて解析し、以下の成果を得た。1)感受性遺伝子座と候補遺伝子:膠原病疾患群好発系MRL/lprマウスと嫌発系C3H/lprマウスとの交配マウス群MRL/lpr x(MRL/lpr x C3H/lpr)F1、(MRL/lpr x C3H/lpr)F2マウスを対象に、関節炎、血管炎、腎炎、唾液腺炎の病理形質を多型マイクロサテライトマーカーによるゲノムワイドスキャンに基づくリンケージ解析を行い、個々の病変に関わる複数の遺伝子座を3-20cM以内にマップした。その中で、候補遺伝子として、CD72遺伝子多型が血管炎、腎炎の発症に、osteopontin(OPN)遺伝子多型が腎炎の発症に関与する可能性を示した。2)感受性遺伝子座の相加性・階層性と組織特異性;個々の遺伝子座の遺伝浸透度は極めて低かったが、関節炎、唾液腺炎、あるいは血管炎の遺伝子座群間には、相加性、階層性が存在すること、また、血管炎感受性遺伝子座群に臓器組織(あるいは血管キャリバー)特異性を示すものが存在することを見出した。3)候補遺伝子の多型蛋白の機能的差異:OPNの多型蛋白を新たな無細胞合成系で作製し、そのB細胞のpolyclonal activationの誘導活性に両者間で差が存在することを見出した。4)野生マウスとの交配による新たな関節病変の発見:MRL/lprマウスとは100万年の遺伝的隔たりのある野生マウス由来MSM/Msf系とMRL/lprとのもどし交配系マウス群MRL/lpr x(MRL/lpr x MSM)F1に、軟骨増殖性関節病変を発症する個体を見出し、この発症にヘテロ接合体で作用する感受性遺伝子座を明らかにした。

研究成果

• [文献書誌] Ito MR,Terasaki S,Kondo E,Shiwaku H,Fukuoka Y,Nose M.: "Experimental lupus nephritis in severe combined immunodeficient (SCID) mice : remodelling of the glomerular lesions by bystander IgM antibodies."Clin Exp Immunol. 199. 340-345 (2000)
• [文献書誌] Murata K,Ishii N,Takano H,Miura S,Ndhlovu LC,Nose M,Noda T,Sugamura K.: "Impairment of Antigen -presenting Cell Function in Mice Lacking Expression of OX40 Ligand."J Exp Med. 191. 365-374 (2000)
• [文献書誌] Azuma A,Takahashi S,Nose M,Araki K,Araki M,Takahashi T,Hirose M,Kawashima H,Miyasaka M,Kudoh S.: "Role of E-selectin in bleomycin inducred lung fibrosis in mice."Thorax. 55. 147-152 (2000)
• [文献書誌] Kondo M,Kanemoto N,Taniguchi Y,Iwanaga T,Arita N,Nose M,Tanigami A: "Atypical hyperplasia of choledocho-pancreatic duct epithelium in an Otsuka Long Evans Tokushima Fatty strain of rats."Pathol Int. 50. 126-135 (2000)
• [文献書誌] Qu WM,Miyazaki T,Terada M,Lu LM,Nishihara M,Yamada A,Mori S,Nakamura Y,Ogasawara H,Yazawa C,Nakatsuru S,Nose M.: "Genetic dissection of vasculitis in MRL/lpr lupus mice : a novel susceptibility locus involving the CD 72^c allele."Eur J Immunol. 30. 2027-2037 (2000)
• [文献書誌] Kamogawa J.Takubo N,Arita N,Okada K,Yamamoto H,Yamamoto S,Nose M.: "Histpathological characteristics of early rheumatoid arthritis : is one month too late ?"Modern Rheumatology. 10. 272-275 (2000)
• [文献書誌] Ikawati Z,Hayashi M,Nose M,Maeyama K.: "The lack of compound 48/80-induced contraction in isolated trachea of mast cell-deficient Ws/Ws rats in vitro : the role of connective tissue mast cells."Eur J Pharmacol. 402. 297-306 (2000)
• [文献書誌] Nose M,Nishihara M,Kamogawa J,Terada M,Nakaturu S.: "Genetic basis of autoimmune disease in MRL/lpr mice : dissection of the complex pathological manifestations and their susceptibility loci."Immunogenetics. 2. 154-164 (2000)
• [文献書誌] Nose M.Nishihara M,Fujii H.: "Genetic basis of the complex pathological manifestations of collagen disease : Lessons from MRL/lpr and related mouse models."Int Rev Immunol. 19. 473-498 (2000)
• [文献書誌] Nose M,Terada M,Nishihara M,Kamogawa J,Miyazaki T.Qu WM,Mori S Nakatsuru S.: "Genome analysis of collagen disease in MRL/lpr mice : polygenic inheritance resulting in the complex pathological manifestations."Int J Cardiol. 75. S53-S61 (2000)
• [文献書誌] 能勢眞人: "膠原病の病像多様性・類似性の起源-モデルマウスのゲノム解析によるアプローチ膠原病の病像多様性・類似性の起源-モデルマウスのゲノム解析によるアプローチ"日病会誌. 89. 41-59 (2000)
• [文献書誌] 能勢眞人: "膠原病の病像多様性・類似性の起源-モデルマウスに学ぶゲノム病理学"リウマチ. 40. 833-848 (2000)