環境による遺伝子損傷に対する特異的予防法の開発

1999 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 11557031
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 研究機関: 京都府立医科大学
• 研究代表者: 酒井 敏行 京都府立医科大学, 医学部, 教授 (20186993)
• 研究分担者: 野村 仁 中外分子医学研究所, 所長(研究者) ; 高橋 千絵 京都府立医科大学, 医学部, 助手 (90305574) ; 加藤 満雄 京都府立医科大学, 医学部, 講師 (70260221) ; 藤井 秀二 日本化薬株式会社, 制癌剤創薬部門, 副主任研究員(研究者) ; 増田 悦子 山之内製薬株式会社, 分子医学研究所, 主管研究員(研究者) ; 水野 敬和 中外分子医学研究所, チームリーダー(研究者)
• キーワード: p53 / gadd45 / UV / Oct1 / p27 / Vitamin D3 / WAF1 / Sp3

研究概要

P53により活性化され、DNA修復に重要な役割を果たすgadd45遺伝子を紫外線(UV)が活性化することが知られていたが、p53以外による活性化経路は不明であった。私達はUVがgadd45遺伝子をプロモーターレベルにて活性化することと、その活性化にOct1が関与していることを見いだした。さらに、発癌抑制や癌患者の予後に関係する重要な発癌抑制関連遺伝子であるp27遺伝子プロモーターを発癌抑制効果の知られるVitamin D_3(VD_3)が活性化することにより、細胞増殖抑制効果を示すことを明らかにした。興味深いことに、VD_3はVD_3受容体を介さずに、Sp1とNF-Yを介してp27プロモーター活性を活性化することを見いだした。この結果は、VD_3の副作用として重要な高カルシウム血症の要因となるVD_3受容体を介さない、すなわち高カルシウム血症のない薬剤開発の可能性を示すデータとして興味深い。さらにp53の標的遺伝子であるWAF1をプロモーターレベルで活性化することが突然変異の予防に有用である可能性を示し、酪酸などのヒトスン脱酵素阻害剤が有用であることを報告してきたが、今回それにはWAF1プロモーターのSp3が重要であることを見いだした。

研究成果

• [文献書誌] Ding Y, et al.: "Molecular cloning and functional characterization of the upstream promoter region of the human p73 gene"DNA Research. 6. 347-351 (1999)
• [文献書誌] Inoue T, et al.: "Sp1 and NF-Y synergistically mediate the effect of vitamin D3 in the p27Kip1 gene promoter that lacks vitamin D response elements"J. Biol. Chem.. 274. 32309-32317 (1999)
• [文献書誌] Sowa Y, et al.: "Sp3, but not Sp1, mediates the transcriptional activation of the p21/WAF1/Cip1 gene promoter by histone deacetylase inhibitor"Cancer Research. 59. 4266-4270 (1999)
• [文献書誌] Kamiyama J, et al.: "The ubiquitous transcription factor NF-Y positively regulates the transcription of human p27Kip1 through a CCAAT box located in the 5-upstream region of the p27Kip1 gene"FEBS Letter. 455. 281-285 (1999)
• [文献書誌] Ding Y. et al.: "Growth inhibition of A549 human lung adenocarcinoma cells by L-canavanine is associated with p21/WAF1 induction"Jpn. J. Cancer Res.. 90. 69-74 (1999)