心不全進展におけるエンドセリンの関与の解明に関する分子薬理学的検討と新治療開発

1999 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 11557047
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 宮内 卓 筑波大学, 臨床医学系, 講師 (60222329)
• 研究分担者: 桜井 武 筑波大学, 基礎医学系, 助教授 (60251055) ; 後藤 勝年 筑波大学, 基礎医学系, 教授 (30012660)
• キーワード: 心不全 / エンドセリン / 心筋細胞 / 分子生物学 / 薬理学 / 心肥大

研究概要

心筋細胞は、エンドセリン(ET)-1を産生する。心筋に対してET-1は、陽性変力作用や心肥大作用、心筋細胞障害作用を有する。今回、慢性心不全(CHF)における内因性ET-1の病態生理的役割についてと、ET受容体拮抗薬の治療薬としての可能性についての研究した。心筋梗塞後の慢性心不全ラットの左室にて、ET-1mRNAの発現は対照ラットより著明に亢進しており、組織ET-1濃度も著明に増加していた。心筋ET受容体数は、CHFラットにて増加していた。12週間のET拮抗薬の投与はCHFラットの生存率を著明に改善し、血行動態も改善した。さらにET拮抗薬の長期投与が、CHFラットの不全心筋にて変化する各種遺伝子の発現変化を改善するか、また心筋症による心不全の進展においてもET-1が関与するかを検討した。リアノジンレセプターおよび心筋小胞体Ca^<2+>-ATPase遺伝子の発現は、心不全ラットにて減少していたが、ET拮抗薬の投与はそれらの発現変化を改善した。また、不全心筋の分子マーカーであるANPおよびβミオシン重鎖の各遺伝子の発現変化は、ET拮抗薬により改善した。ゆえに、ET拮抗薬は心不全に伴う心筋の質的変化を改善することが示された。次に、心筋症ハムスターの各病時期(非心不全期・心不全の初期・中期・末期)におけるET-1の発現を検討した。ET-1の発現は、非心不全期には対照群と違いがなかったが、心不全の進行に伴って進行性に増加した。ET拮抗薬の長期投与は心筋症ハムスターの生存率を著明に改善した。次に、不全心筋におけるET-1遺伝子の発現増大のメカニズムとして、心筋細胞のエネルギー代謝異常が関与しているかを、培養心筋細胞を用いて検討した。すなわち、ラットの培養心筋細胞に、ミトコンドリアの呼吸鎖の阻害剤のテノンを添加して心筋エネルギー代謝を障害し、in vitroの不全心モデルを作成した。ロテノン添加により、ET-1の発現は著明に増加した。不全心筋におけるET-1の著明な発現増加のメカニズムとして、神経体液因子や機械的因子のほかに、心筋エネルギー代謝の異常も関与することが示唆され。また、ET拮抗薬は、虚血性および非虚血性(心筋症など)による心不全の治療薬になることが示唆された。

研究成果

• [文献書誌] Tamauchi R, Miyauchi T, et al.: "Role of endothelin in deterioration of heart failnre and to cardiomyopathy in hamsters"Circulation. vol99No.16. 2171-2176 (1999)
• [文献書誌] Kobayashi T, Miyauchi T, et al.: "Expression of endothelin-2, ETA and ETB receptors, and ELE and distribution of endothelin-2 in failing rat heart"American Journal of Physiology. vol276. H1197-H1206 (1999)
• [文献書誌] Miyauchi T, and Gotok: "Heart failure and endothelin receptor antagonist."Trends in Pharmacological Sciences. vol20. 210-217 (1999)
• [文献書誌] Miyauchi T, and Masaki T: "Pathophysiology of endothelin in the cardiovascalar system"Annual Review of Physiology. vol61. 391-415 (1999)
• [文献書誌] Ueno M, Miyauchi T, et al: "Effects of physiological on pathological pressure load in vivo on myocondial expression of ET-1 and recepfors"American Journal of Physiology. vol277. R1321-R1330 (1999)
• [文献書誌] Kakinuma Y, Miyauchi T, et al.: "Myocarohal expression of endothelin-2 is altersd reciprocally to that of endothelin-1 during ischemia of cardiomyocytes in vitro and during heart failure in vivo"Life Sciences. vol65No.16. 1671-1683 (1999)