糖の吸収阻害性抗糖尿病薬の虚血心筋保護作用の発見とその実用化への試み-Ischemic preconditioningからnew pharmacological preconditioningへの新たな展開-

2000 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 11557049
• 研究機関: 岐阜大学
• 研究代表者: 藤原 久義 岐阜大学, 医学部, 教授 (80115930)
• 研究分担者: 湊口 信也 岐阜大学, 医学部, 助教授 (20190697) ; 植松 俊彦 岐阜大学, 医学部, 教授 (50151832)
• キーワード: スタニング / 収縮能 / MOR-14 / 再灌流障害 / ラクテート / ATP

研究概要

本年度(平成12年度)はイヌ・ウサギおよびラットにおいて短期間虚血・再灌流を行いスタニングモデルを作成し、α-1、6-glucosidase inhibitorであるN-methyl-1deoxynojirimyam(NMDN)が再灌流中の心機能低下(スタニング)を予防できるか否か、予防とすればそのメカニズムは何かを検討した。心拍数はペーシングによって、収縮期圧は灌流液の圧を一定にすることによってコントロールした。その結果、次のことが明らかになった。1)NMDNは虚血前投与において非投与群と比較し、虚血中の左室の収縮能および拡張末期圧の上昇を改善しなかった。しかし、NMDN虚血前投与は非投与群と比較し、再灌流中の左室収縮能を増強し、左室拡張末期圧を有意に低下させた。すなわちスタニングを改善した。2)このスタニング改善効果は虚血後の再灌流時のNMDN投与ではみられなかった。3)NMDN虚血前投与は非投与群と比較し、虚血中の心筋細胞におけるグリコーゲンおよびATPの低下を有意に抑制し、ラクテートの増大を軽減した。また、CPK、LDHのcoronary sinusを介した灌流液中への流出の増大を有意に減少させた。
以上より、α-1、6-glucosidase inhibitor、NMDNは、虚血時にα-1、6-glucosidaseの活性をブロックすることにより、グリコーゲン代謝の抑制を通じて、ラクテートの増大を軽減し、心筋細胞内のpHの低下を防ぎ、ATPの減少を予防する。そして、虚血時の心筋細胞内pHとATPの保持により再灌流中のスタニングを改善することが明らかになった。このことは、α-1、6-glucosidase inhibitorが新しい再灌流障害予防薬となる可能性を示唆し、狭心症・心筋梗塞の臨床にとって重要な所見である。

研究成果

• [文献書誌] Ojio S, et al.: "Considerable time from the onset of plaque rupture and/or thrombi until the onset of acute myocardial infarction in human"Circulation. 102(5). 2063-2069 (2000)
• [文献書誌] Yamashita S, et al.: "T-0162, a novel free radical scavenger, reduces myocardial infarct size in rabbits"Clinical and Expermiental Pharmacology and Physiology. 27(3). 172-178 (2000)
• [文献書誌] Nishida Y, et al.: "N-methyl-1-deoxynojirimycin (MOR-14), an α-glucosidase inhibitor markedly improves post-ischemic left ventricular dysfunction"Heart and Vessel. (in press).
• [文献書誌] Wu DJ, et al.: "Combination of N-methyl-1-deoxynojirimycin and ischemic preconditioning markedly reduces myocardial infarction size in rabbits"Japanese Circulation Journal. (in press).
• [文献書誌] Arai M, et al.: "Role of protein kinase C in the reduction of infarct size by N-methyl-1-deoxynojirimycin,, an α-1,6-glucosidase inhhibitor"British Journal Pharmacology. (in press).