1999 年度実績報告書

転写因子GATA-5心筋過剰発現による心不全発症モデルマウスの作成

研究課題

研究課題/領域番号	11557051
研究種目	基盤研究(B)
研究機関	京都大学
研究代表者	長谷川浩二京都大学, 大学院・医学研究科, 助手 (50283594)
研究分担者	鈴木宏志中外製薬株式会社, 創薬資源研究所, 主任研究員
キーワード	心筋細胞 / 肥大 / 心不全 / 転写 / 遺伝子発現 / GATA / p300 / トランスジェニック
研究概要	心筋細胞肥大は蛋白合成の量的な増加だけでなく、心筋における遺伝子発現の著明な変化を伴う。これらの変化は心筋機能不全と密接に結び付いており、その発現変化機構の解明は心不全発症の分子細胞レベルでの解明に非常に有用である。我々は、β-ミオシン重鎖、心房性利尿ペプチドやエンドセリンー1遺伝子のプロモータ解析により、肥大における遺伝子発現調節にGATA転写因子群が中心的な役割を果たしていることを見出した。さらに転写コアクチベーターであるp300がGATA因子と結合し、相協力してこれらの遺伝子の心筋における転写活性亢進に関与していることを見出した。又、圧負荷後の成人ラット不全心筋においてp300蛋白とGATA因子の複合体が著明に誘導されることを見出した。P300の心不全発症における役割をさらに検討するため、我々はp300を心筋に過剰発現するトランスジェニックマウスを作成した。即ち、6キロ塩基マウスα-ミオシン重鎖遺伝子プロモータの下流にヒトp300cDNAを組み込んだプラスミドを作成し、定法によりトランスジェニックマウスを作成したところ、心肥大と心筋における著明なエンドセリン-1発現亢進が引き起こされた。組織学的にも心筋細胞肥大が認められたが、間質の線維化増加は認められなかった。以上よりp300/GATA経路が心肥大の核内情報伝達に重要であることが示された。今後、このマウスの解析をさらに押し進めると同時に、このマウスの心肥大を抑制する薬物をスクリーニングしていくことは、心不全の根本的な解決に重要である。

研究成果
(6件)

すべてその他

すべて文献書誌 (6件)

[文献書誌] Kaburagi S.et.al.: "The role of endothelin-converting enzyme-1 in the development of α_1-adrenergic-stimulated hypertrophy in cultured neonatal rat cardiac myocytes"Circulation. 99. 292-298 (1999)
[文献書誌] Inada T.et.al.: "Upregulated expression of cardiac endothelin-1 particjpates in myocardial cell growth in Bio 14,6 Syrian cardiomyopathic hamster"J Am Coll Cardiol. 33. 565-571 (1999)
[文献書誌] Morimoto T.et al.: "GATA-5 is involved in leukemia inhibitory factor-responsive transcription of the β-myosin heavy chain gene in cardiac myocytes"J Biol Chem. 274. 12811-12818 (1999)
[文献書誌] Iwai-Kanai E.et.al.: "α- and β-Adrenergic pathways differentially regulate cell type-specific apoptosis in rat cardiac myocytes"Circulation. 100. 305-311 (1999)
[文献書誌] Kakita T.et al.: "p300 protein as a coactivator of GATA-5 in the transcription of cardiac-restricted atrial natriuretic factor gene"J Biol Chem. 274. 34096-34102 (1999)
[文献書誌] Morimoto T.et al.: "Phosphorylation of GATA-4 is involved in α-adrenergic agonist-responsive transcription of the endothelin-1 gene in cardiac myocytes"J Biol Chem. (in press).

1999 年度 実績報告書

転写因子GATA-5心筋過剰発現による心不全発症モデルマウスの作成

研究代表者

長谷川 浩二 京都大学, 大学院・医学研究科, 助手 (50283594)

研究成果

[文献書誌] Kaburagi S.et.al.: "The role of endothelin-converting enzyme-1 in the development of α_1-adrenergic-stimulated hypertrophy in cultured neonatal rat cardiac myocytes"Circulation. 99. 292-298 (1999)

[文献書誌] Inada T.et.al.: "Upregulated expression of cardiac endothelin-1 particjpates in myocardial cell growth in Bio 14,6 Syrian cardiomyopathic hamster"J Am Coll Cardiol. 33. 565-571 (1999)

[文献書誌] Morimoto T.et al.: "GATA-5 is involved in leukemia inhibitory factor-responsive transcription of the β-myosin heavy chain gene in cardiac myocytes"J Biol Chem. 274. 12811-12818 (1999)

[文献書誌] Iwai-Kanai E.et.al.: "α- and β-Adrenergic pathways differentially regulate cell type-specific apoptosis in rat cardiac myocytes"Circulation. 100. 305-311 (1999)

[文献書誌] Kakita T.et al.: "p300 protein as a coactivator of GATA-5 in the transcription of cardiac-restricted atrial natriuretic factor gene"J Biol Chem. 274. 34096-34102 (1999)

[文献書誌] Morimoto T.et al.: "Phosphorylation of GATA-4 is involved in α-adrenergic agonist-responsive transcription of the endothelin-1 gene in cardiac myocytes"J Biol Chem. (in press).

1999 年度実績報告書

長谷川浩二京都大学, 大学院・医学研究科, 助手 (50283594)