| 研究課題/領域番号 |
11557051
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 展開研究 |
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| 研究分野 |
循環器内科学
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| 研究機関 | 京都大学 |
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研究代表者 |
長谷川 浩二 京都大学, 医学研究科, 助手 (50283594)
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| 研究分担者 |
鈴木 宏志 中外製薬株式会社, 創薬資源研究所, 主任研究員
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| 研究期間 (年度) |
1999 – 2000
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| キーワード | gene expression / endothelin-1 / GATA / transcription / hypertrophy / heart failure |
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| 研究概要 |
心不全は、心収縮障害がその病態形成において第一義的であることは疑う余地がない。しかしこの心収縮不全を是正する目的で開発された強心薬が必ずしも心疾患の生命予後を改善しないことが明らかになってきた。このため、既成概念にとらわれない従来とは異なった新しい視点でこの病態を解明すると同時に、心不全治療薬をスクリーニングするための動物モデルを開発する必要がある。これまでの研究によると、生体において何らかのストレスが心臓に加わると、交感神経系、レニン・アンジオテンシン系、エンドセリン系などの神経・体液・内分泌因子が作動することが明らかとなってきている。これらの因子は心筋細胞膜に存在するそれぞれの受容体に結合し、種々の細胞質内情報伝達を経て刺激は最終的に心筋細胞核に到達する。そして核内において何らかの転写調節因子が活性化されることにより、心筋細胞は成人型から胎児型へと遺伝子発現パターンを変化させる。これらの変化は種々の因子によって引き起こされる心筋細胞肥大に共通の変化であり、また心筋機能不全と密接に結び付いていることから、この核内情報伝達機構の詳細な解明は心不全の分子細胞レベルでの解明と根本的な治療法の開発に非常に有用である。我々は心筋遺伝子直接注射法を用い成人ラットにおいてin vivo圧負荷に反応するプロモーターエレメントを解析する方法を初めて確立した。そして詳細な検討の結果、肥大における遺伝子発現調節にGATA転写因子群特にGATA-5が中心的な役割を果たしていること、転写コアクチベーターであるp300がGATA-5と結合し、相協力して心筋遺伝子の転写に関与していることを見出した。さらに最近我々は、p300を心筋に過剰発現させるとp300/GATA経路の標的であるエンドセリン-1の心筋における発現が亢進し、心肥大及び心不全が誘発されることを見出した。
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