| 研究課題/領域番号 |
11557056
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| 研究機関 | 九州大学 |
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研究代表者 |
江頭 健輔 九州大学, 医学部・附属病院, 講師 (60260379)
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| 研究分担者 |
古森 公浩 九州大学, 大学院・医学研究院, 助教授 (40225587)
居石 克夫 九州大学, 大学院・医学研究院, 教授 (70108710)
市来 俊弘 九州大学, 医学部・附属病院, 助手 (80311843)
西田 健一 第一製薬, 創薬研究所, 主任研究員
甲斐 久史 久留米大学, 循環器病研究所, 助教授 (60281531)
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| キーワード | 動脈硬化 / 再狭窄 / monocyte chemoattactant protein-1 / 遺伝子治療 |
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| 研究概要 |
新規遺伝子治療法の開発:血管壁の炎症(単球/マクロファージの接着侵入)は動脈硬化・再狭窄などの血管病の成立に必須のステップである。我々は単球/マクロファージの遊走に必須の役割を持つmoncyte chemoattractant protein-1(MCP-1)の機能を生体レベルで阻止できる新しい抗MCP-1遺伝子治療法を開発した。すなわち、MCP-1のN末端欠失体(mutant)のなかでN末端の2番目から8番目までのアミノ酸が欠損した7NDがMCP-1受容体の強力なdominant negative inhibitorとして作用すること、7NDプラスミド遺伝子を動物実験の骨格筋に導入すると7ND遺伝子が発現し同タンパク質が循環血中に分泌されること、分泌された7NDは単球のMCP-1受容体(CCR2)に結合し受容体シグナルを阻止すること、遠隔臓器のMCP-1による単球浸潤を著明に抑制できること、を明らかにした。
新規治療法の有用性:この遺伝子治療によりApoE欠損マウスの動脈硬化が抑制され、プラーク安定化が生じた。バルーン傷害モデル(ウサギ、サル)の再狭窄反応(新生内膜形成、陰性リモデリング)が抑制された。今年度の実績を以下に要約する。
高コレステロール負荷ウサギに7ND遺伝子を導入した結果、頸動脈バルーン傷害後に生じる炎症性変化、血管の肥厚を抑制した(Circulation投稿中)。ラットおよびサルの頸動脈バルーン傷害モデルにおいても、同様の結果が得られた(Usui M et al. 2002年日本循環器学会発表、投稿準備中)。
7ND遺伝子導入によりウサギの腸骨動脈ステント留置後に生じる再狭窄も抑制された(未発表)。
ApoE欠損マウスに7ND遺伝子を導入した結果、動脈硬化形成が抑制されプラークの安定化の指標が増加した(Ni W et al, circulation, 2001)。また、一旦成立した動脈硬化の進行も抑制された(Egashira K et al.論文投稿中)。
まとめと今後の課題:我々の考案した方法は炎症制御による難治性血管病の新しい遺伝子治療になる可能性がある。平成13年10月、再狭窄に対する遺伝子治療臨床研究計画が九州大学医学部倫理委員会で承認され、現在、厚生労働省に申請中である。
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