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トランスグルタミナーゼ(TGase)は、Ca^<2+>の存在下に、タンパク質のグルタミン残基のγ-carboxyl基と、リシン残基の間でアシル基転移反応を触媒する酵素であり、TGaseによる巨大分子集合体の形成は、タンパク質の安定化をもたらし、細胞死をふくむ細胞機能の調節、細胞の形態構築とその維持に極めて重要な機構である。皮膚の最外層を構成する表皮は、基底層に存在する角化細胞の分裂・増殖と、そのプログラム細胞死の過程である終末分化によって維持され、角化細胞は細胞死とともに化学的、物理的に安定な角質へと変貌するが、TGase1はこの角化の最終段階において特異的に発現することが知られており、常染色体劣性葉状魚鱗癬のいくつかの家系において突然変異が見出されている。しかしながら、TGase1の変異がどのようなメカニズムで魚鱗癬様皮膚の形態形成にいたるのか、依然その詳細は不明である。本年度は、研究代表者らが作製したTGase1ノックアウトマウス(KO)皮膚をもちいて、TGase1欠損による魚鱗癬様皮膚の形成機構について解析した。TGase1KO皮膚は、一見粘膜様であり、魚鱗癬様の外観を示さない。この新生仔は、高度なバリアー機能異常をともなって、生後数時間以内に死亡する。そのため、皮膚をヌードマウスに移植して、その後の形態的変化を観察した。その結果、移植皮膚生着後、明らかな角質増生、表皮肥厚を示し、魚鱗癬様の形態を示した。TGase1KO新生仔皮膚の経表皮水分蒸散量は著明な増加を示すが、TGase1KO移植皮膚では正常化することから、バリアー機能を喪失したTGase1KO皮膚が環境適応した結果、魚鱗癬様皮膚の形態を形成するに至ったと考えられた。
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