| 研究概要 |
動物個体に対する内分泌撹乱物質の影響を評価するには,その作用メカニズムの解明が必要である。従って,本研究では生殖腺の分化を支える分子メカニズムに付いて検討した。性分化の分子メカニズムを解明するために,主に未分化生殖腺から性分化時期の生殖腺に発現する転写因子に焦点を当て,その機能と発現調節機構を明らかにすることを目的に行なわれた。我々は既にAd4BP/SF-1と相互作用する因子を酵母two-hybrid screeningによって単離してきた。これらの因子の中で胎仔生殖腺に特異的に発現するもののうち,構造上転写因子であることが期待される因子に付いて検討を行なった。そのうちの一つがPaired type homeo boxを有するaristalessと類似のArxであった。本因子は生殖腺の性分化時期には間質細胞に発現し,後に間質細胞の他にperitubular cell,血管内皮細胞などに発現するが,ライディッヒ細胞にはその発現は認められなかった。Arx遺伝子破壊マウスの生殖腺を調べたところ,野生型マウスに比べ小型で,間質に形態上の異常が観察された。また,各種マーカー遺伝子の発現から,セルトリ細胞は正常に分化しているが,ライディッヒ細胞の分化は阻害されていることが明らかになった。一方,我々はX-linked lissencephaly and ambiguous genitalia(XLAG)の患者DNAを調べることで,Arx遺伝子における変異が本疾患の原因遺伝子であることを明らかにした。これまでに10人の患者に付いて調べたところ,9人に本遺伝子内に変異を同定した。これらの多くはturancation typeの変異であったが,中には点変異も含まれており,本因子の機能を調べる上で貴重な情報となることが期待される。現在,本因子の機能を調べる目的で人患者に見い出された変異を有するARXを作製し,そのDNA結合能や転写活性可能に付いて検討しているところである。
|
