膜脂質保護薬におけるアポトーシスの抑制

2001 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 11557108
• 研究機関: 帝京大学
• 研究代表者: 中込 忠好 帝京大学, 医学部, 教授 (90198052)
• 研究分担者: 中根 一 帝京大学, 医学部, 助手 (00266305) ; 久保田 勝 帝京大学, 医学部, 助教授 (30246061) ; 田村 晃 帝京大学, 医学部, 教授 (80111532) ; 増田 広之 生化学工業株式会社, 東京研究所, 生物研究室・主任研究員 ; 井ノ口 仁一 北海道大学, 大学院・薬学研究科, 助教授 (70131810)
• キーワード: L-PDMP / hypothermia / arachidonic acid / delay neuronal death / ganglioside / glucosylceramide

研究概要

従来、虚血神経細胞死のメカニズムとしてグルタミン酸ーカルシウム説が一般的に受け入れられてきた。しかしグルタミン酸受容体拮抗薬などの細胞死抑制効果は十分満足のゆく結果が得られず、われわれは以前、低体温の脳保護効果として、インドメタシンなどの非ステロイド系抗炎症剤をもちいて虚血神経細胞死を保護することを報告したが、この薬剤には体温低下作用があることから、この保護効果は低体温による効果も考えられた。そこで、低体温下で砂ネズミを用いて、一過性前脳虚血再開通を行った場合のアラキドン酸の変動を検討した。虚血5分間中の遊離される脂肪酸(とくにアラキドン酸)量には常温と低体温下のネズミとも有意な差はなく上昇した。しかし血流再開後のアラキドン酸の減少率を比較すると虚血低体温群でアラキドン酸の減少が抑えられていた。これは血流再開による活性酸素発生に伴うフリーラジカルやロイコリエンの産生を、低体温が抑制して遅発性神経細胞死の保護作用に関与していることを示唆した。
前年度までL-PDMPによる膜脂質の保護作用を砂ネズミの前脳虚血モデルとラットの中大脳動脈閉塞モデルで検討しスフィンゴ糖脂質の生合成が促進しグルコシルセラミドが増加したことを報告した。今回はグルコシルセラミドからラクトシルセラミドさらにガングリオシド量をHPTLCで展開しラクトシルセラミドは糖で、ガングリオシドはシアル酸を比色定量した。しかしながらラクトシルセラミド以下の糖脂質(ガングリオシド)は、Vehicleと比較して有意な変動は認められなかった。

研究成果

• [文献書誌] Kubota M, Nakane M, Nakagomi T, Tamura A, et al.: "Regional distribution of ethanolamine plasmalogen in the hippocampal CA1 and CA3 regions and cerebral cortex of the gerbil"Neuroscience Letter. 301. 175-178 (2001)
• [文献書誌] Nakane M, Kubota M, Nakagomi T, Tamura A, et al.: "Rewarming eliminates the protective effect of cooling against delayed neuronal death"NeuroReport. 12. 2439-2442 (2001)
• [文献書誌] Nakane M, Tamjura A, Miyasaka N, Nagaoka T, Kuroiwa T: "Astrocytic swelling in the ipsilateral substantia nigra after occlusion of the middle cerebral artery in rats"AJNR Am J Neuroradiol. 22. 660-663 (2001)
• [文献書誌] Zhao F, Kuroiwa T, Miyasaka N, Nagaoka T, Tamura A, et al.: "Characteristic chnages in T2-value,apparent diffusion coefficient,and ultrastructure of substantia nigra evolving exofocal postischemic neuronal death in rats"Brain Res. 895. 238-214 (2001)