痛みの情報伝達におけるATP受容体の役割に関する神経・行動薬理学的研究

2001 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 11557115
• 研究機関: 国立医薬品食品衛生研究所
• 研究代表者: 井上 和秀 国立医薬品食品衛生研究所, 薬理部, 室長 (80124379)
• 研究分担者: 上野 伸哉 福岡大学, 医学部・薬理学教室, 講師 (00312158) ; 津田 誠 国立医薬品食品衛生研究所, 薬理部, 研究員 ; 小泉 修一 国立医薬品食品衛生研究所, 薬理部, 研究員 (10280752)
• キーワード: ATP受容体 / 痛み / 侵害受容器 / 行動薬理学 / 電気生理学 / 後根神経節ニューロン / アロディニア / 神経因性疼痛

研究概要

昨年度は、ATP受容体刺激によって引き起こされる3番目の疼痛反応アロディニアについて研究した.このアロディニアは、モルフィンが奏効しにくい難治性の痛みであり臨床上最もペインコントロールが困難な痛みの一つと考えられている神経因性疼痛の主症状アロディニア(異痛症)に類似している.この疼痛反応はラット足掌のP2X2+3ヘテロマー受容体(P2X2およびP2X3分子が異種同士で会合して一つの機能チャネル受容体を形成したもの)刺激により引き起こされること、生後すぐにカプサイシン処理を施した動物(後根神経節ニューロンのうちC-繊維神経が脱落する)でも認められることから、C線維は介在していないことが明らかになった.本年度は、P2X2およびP2X3遺伝子に対するアンチセンスオリゴを作成し用いることにより、アロディニア発現メカニズムをより詳細に検討した.その結果、P2X3アンチセンスオリゴをラット髄腔内に設置したカテーテルから連続7日間投与することにより、後根神経節(DRG)ニューロンでのP2X3受容体タンパク発現を著明に抑制することに成功し、そのような動物ではATP受容体刺激によるアロディニアが、溶媒投与群、ミスセンスオリゴ投与群に比較して、顕著に抑制されることが明らかになった.また、P2X2受容体発現を著明に抑制することによりヘテロマー受容体発現は抑制されるはずである.事実、P2X2アンチセンスオリゴを投与した動物ではDRGでのP2X2受容体タンパク発現は低下し、その動物でもアロディニアの程度が軽減した.以上により、ATP受容体刺激によるアロディニア発現は足掌のP2X2+3ヘテロマー受容体によることが明確になった.

研究成果

• [文献書誌] S.Honda, Y.Imai, K.ohsawa, Y.Nakamura, K.Inoue, S.Kohsaka: "Extracellular ATP or ADP induce chemotaxis of cultured microglia through Gi/o-coupled P2Y receptors"J. Neurosci.. 21. 1975-1982 (2001)
• [文献書誌] M.Tsuda, S.Koizumi, K.Inoue: "Role of endogenous ATP at the incision area in a rat model of postoperative pain"NeuroReport. 98. 1701-1704 (2001)
• [文献書誌] K.Inoue, S.Koizumi: "Mechanism of the inhibitory action of ATP in rat hippocampus"Drug Develp Res.. 52. 95-103 (2001)
• [文献書誌] Y.Shigemoto, S.Koizumi, M.Tsuda, K.Ohsawa, S.Kohsaka, K.Inoue: "Mechanisms underlying extracellular ATP-evoked IL-6 release in mouse microglial cell line, MG-5"J. Neurochem.. 78. 1339-1349 (2001)