心不全モデルを用いた治療薬の開発

1999 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 11557203
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 研究機関: 山形大学
• 研究代表者: 遠藤 政夫 山形大学, 医学部, 教授 (40004668)
• 研究分担者: 蓬田 伸一 山形大学, 医学部, 助手 (90250802) ; 友池 仁暢 山形大学, 医学部, 教授 (90112333)
• キーワード: 容量負荷心 / 心不全 / 心肥大 / ベータ受容体 / Caセンシタイザー / Caトランジェント / 心筋収縮性 / 収縮タンパク

研究概要

うっ血性心不全は症状の重篤度と予後が不良なことから、循環器疾患の中で最も重篤な疾患の一つである。その病態生理の分子・細胞および組織レベルにおける解明と個体レベルにおける統合的な疾患の理解は、新しい治療法の開発のために不可欠な課題である。本研究では新しい薬物治療の開発を目指して、その基礎となるデータを得るために実験を行った。日本白色ウサギに頸動静脈シャントを作成することにより心臓に容量負荷をかけ12週間飼育すると、心肥大と左心室拡張期圧(LVEDP)の上昇が起こり、うっ血性心不全の初期の循環動態が達成される。このような状態の摘出心から単一心筋細胞を単離し、Ca感受性蛍光色素indo-1を負荷し、代表的なCaセンシタイザーであるEMD57033及び新規CaセンシタイザーSCH00013を用いて実験を行った。このモデルで誘導される比較的軽度な循環不全状態においても、β受容体を介する調節(イソプロテレノール及びドブタミンの作用)は早くも不全状態に陥ってくるが、Caセンシタイザーの効果は保持された。SCH00013はEMD57033と異なり拡張期心筋細胞長に影響を及ぼさなかった。またSCH00013は軽度のCa感受性増強作用により強心作用を発揮するが、心拍数上昇作用を持たないユニークな薬理学的プロファイルを持つ治療薬としてうっ血性心不全患者への治療効果が期待される。
一方、最近のうっ血性心不全治療の方向性は心筋保護療法が主体であり、利尿薬、血管拡張薬とともに、以前は禁忌とされていた交感神経β受容体遮断薬がそのエネルギー減少作用から治療薬として注目を集めている。しかしその心抑制作用はやはり治療の障害になり、PDEIII阻害薬との同時投与などが試みられている。本研究で作用機序が解明されたUK-1745はPDEIII阻害作用による軽度な強心作用を持つβ遮断薬としてうっ血性心不全患者への治療効果が大いに期待される。

研究成果

• [文献書誌] 澤田裕伸: "Pharmacological characterization of effects of UK-1745,a novel cardiotonic agent with p-adrenoceptor-blocking action,in aequorin loaded canine right ventricular muscle."J. Mol. Cell. Caroliol. 31. 1047-1062 (1999)
• [文献書誌] 菅原弘己: "(-)-Enantimer EMD57439 antagonizes the Ca^<2+> sensitizing effect of (+)-enantimer EMD57033 on diastolic function but not on systolic function in rabbit ventricular cardiomyocytes."Jpn. J. Phar macol.. 80. 55-65 (1999)
• [文献書誌] 日野正孝: "Investigation on SCH00013,a novel cardiotonic agent with Ca^<++> sensitizing action, 1st Communication : Phosphodiesterase III inhibitory effect and class III antiarmythmic effect in guorea-pig heast."Arzneimittel-Forschung Drug Research. 49. 3-11 (1999)
• [文献書誌] 吉村朗: "Investigation on SCH00013,a novel cardiotonic agent with Ca^<++> sensitizing action. 2nd Communication : In vivo cardisrascular effects and bioavailavility in dogs."Arzneimittel-Forschung Drug Research. 49. 12-16 (1999)
• [文献書誌] 菅原弘己: "Investigation on SCH00013,a novel cardiotonic agent with Ca^<++> sensitizing action. 3rd Communication : Stereoselectivity of the enantimers in cardiovascular effeccts."Arzneimittel-Forschung Drug Research. 49. 17-24 (1999)
• [文献書誌] 吉村朗: "Investigation on SCH00013,a novel cardiotonic agent with Ca^<++> sensitizing action. 4th Communication : Influence on experimentally induced ventricular anythemia in dogs"Arzneimittel-Forschung Drug Research. 49. 25-31 (1999)