| 研究概要 |
細胞内に存在するタンパク質は、固有の寿命を持ち代謝回転をしている。その長さは数週間から数分というように、極めて多様性に富んでいる。このタンパク質の寿命は選択的なタンパク質分解によって決定されており、そのプロテアーゼの代表がカルパインである。情報伝達系の酵素を部分分解してこれらのモジュレーターとなる一方で、特定部位を切断してそのタンパク質を分解系へ引き入れるという形で、寿命の制御に関与する。哺乳類では、組織普遍的に発現するμ-,m-カルパインと、組織特異的に発現するカルパインの2種が存在する。この中で、骨格筋特異的カルパインであるp94は、その異常により筋細胞のタンパク質分解が正常に制御できなくなり、筋原繊維の萎縮につながる。このようなカルパインの挙動を手がかりとして、タンパク質の寿命決定機構を解析し、骨格筋をモデル系としたタンパク質寿命の分子機構を解析した。まず、強力な自己消化活性によりin vitroでの寿命が10分以下という、p94の寿命の制御機構について解析した結果、1)in vivoではコネクチンにより安定化されている、2)p94はドメイン構造をとるが、その中のIS1,IS2という領域がプロテアーゼドメインの活性化に関与しており、これらの領域の一方でも欠失すると分解が抑制される、3)筋肉には、alternative splicingにより、IS1やIS2が欠失した形のp94も発現しており、これらは従来のカルパインの阻害タンパク質であるカルパスタチンを良い基質とする、ことが判明した。このことは、骨格筋細胞内でのタンパク質ターンオーバーを考える上で、大変興味深い結果となった。
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