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1.記憶や学習の基礎的要素の1つと考えられているシナプス可塑性に、シナプス後ニューロンからシナプス前ニューロンへのシグナル(逆行性シグナル)が重要な役割を果たしている可能性が示唆されている。本研究では、そのような逆行性シグナルの実体およびその発生・作用メカニズムの解明を試みた。
2.ラット海馬ニューロンの単離培養系を用い、シナプス後ニューロンの脱分極による抑制性シナプス伝達の一過性抑制(depolarization-induced suppression of inhibition、DSI)を再現し、その発現に逆行性シグナルが関与していることを確かめた。
3.同上実験系を用いて、DSIに関与する逆行性シグナルの実体の解明を試みたところ、以下の結果を得た。
(1)カンナビノイド受容体アゴニスト(WIN)はDSIと同様に抑制性シナプス伝達の抑制を引き起こした。
(2)WINは、シナプス後ニューロンのGABA感受性を変化させずに、paired-pulse比を上昇させることから、WINはシナプス前終末のカンナビノイド受容体を活性化し、終末からの伝達物質の放出を抑制させると考えられた。
(3)カンナビノイド受容体アンタゴニストは、WINの抑制効果およびDSIを阻害した。
4.以上の結果より、DSIのメカニズムとして以下のようなモデルを考えた。シナプス後ニューロンの脱分極により電位依存性カルシウムチャネルが開口し、細胞内カルシウム濃度が上昇し、内因性カンナビノイドが合成・放出される。それが抑制性シナプス前終末部のカンナビノイド受容体に結合し、伝達物質の放出が抑制される。内因性カンナビノイドとしては、アナンダマイドと2-AGが知られているが、DSIを媒介する逆行性伝達物質がどちらであるのかについては今後の課題である。
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