| 研究概要 |
発熱は、内因性発熱物質が視床下部に作用して、アラキドン酸(AA)カスケードを賦活し、プロスタグランジンを産生することにより発現するとされている。近年、AAカスケードにチトクロームP-450代謝系が存在することが明らかにされ、本研究グループがこの代謝産物に解熱作用があることを発見した。本研究はチトクロームP-450による解熱機構の全体像を解明するために企画した。
内因性解熱物質であるIL-1βをラットの視索前野へ予め装着したカニューレを介して両側性に微量注入し発熱を生じさせた。この発熱に対しチトクロームP-450の代謝産物である5,6-epoxyeicosatrienoic acid(EET)、8,9-EET、11,12-EETおよび14,15-EETを視索前野へ前投与したラットの発熱パターンを解析したところ、11,12-EETのみが発熱を抑制した。この結果により、解熱活性のあるチトクロームP-450代謝産物は11,12-EETであることが判明した。
次に、EET作用を発現する脳内部位を検索するため、LPSを腹腔内に投与して誘発した発熱に対する、視床下部を中心として脳内各部位へ微量注入したチトクロームP-450阻害剤(SKF-525A)の効果を検討した。その結果、後視床下部、fornix注入では発熱に効果を及ぼさなかったが、第III脳室、内側視索前野、室傍核の小細胞部に注入すると発熱を増強した。これらの結果より、EETは体温調節中枢である視索前野に作用し解熱効果を発現すると考えられるが、視索前野近傍における更に詳細な解析を平成12年度に行う必要がある。
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