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脳に存在するマクロファージ様免疫細胞であるミクログリアは、脳虚血や炎症時に活性化され種々のサイトカインを放出する。これらのサイトカインのうち、腫瘍壊死因子(TNF-α)は強力な起炎性をもち、神経変性疾患の病因に関与する可能性が示唆されている。しかし、病態時にミクログリアからのTNF-α遊離がいかに制御されるのかは十分解明されていない。最近、ミクログリアにおいてATP受容体の発現が明らかにされた。ATPはエネルギー源として細胞質に豊富に含まれ、細胞傷害時には大量に漏出する一方、神経や免疫細胞からも放出されることから、ミクログリアに対してメディエーターとして働く可能性が考えられる。そこで、ミクログリアからのTNF-α遊離の制御における細胞外ATPの役割を検討した結果、細胞外ATPはミクログリアから著しいTNF-α遊離を引き起こすことが明らかとなった。この効果はTNF-αmRNA転写の促進によるものであった。ミクログリアにはATP受容体のうちG蛋白共役型のP2Yとイオンチャネル型のP2X_7の発現が知られているが、P2X_7アゴニストであるbenzoylbenzoyl-ATP(BzATP)が同様の効果を示したことから、ATPによるTNF-α遊離はおもにP2X_7を介して引き起こされる可能性が示された。さらに、EGTA、MEK阻害薬PD98059、p38MAPキナーゼ阻害薬SB203580がいずれもATP刺激によるTNF-α遊離を抑制したことから、この効果にはP2X_7を介した持続的Ca^<2+>流入と、ERKおよびp38の活性化が重要な役割を果たすことが明らかとなった。しかし、細胞外Ca^<2+>非存在下でもERKとp38の活性化が生じることから持続的Ca^<2+>流入はERKとp38の活性化以降の過程に関与し、さらに、このシグナル伝達においてホスホリパーゼDが役割を演じる可能性も示された。
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