ロイコトリエンB4受容体の生体内・細胞内における役割の解明

2000 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 11670111
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 横溝 岳彦 東京大学, 大学院・医学系研究科, 助教授 (60302840)
• 研究分担者: 谷口 雅彦 東京大学, 大学院・医学系研究科, 助手 (70260346) ; 和泉 孝志 群馬大学, 医学部, 教授 (70232361)
• キーワード: ロイコトリエンB4 / BLT1 / BLT2 / G-タンパク質共役型受容体 / クローニング

研究概要

強力な生理活性脂質であるロイコトリエンB4の生体内における役割を解明する目的でロイコトリエンB4受容体(BLT1)を欠損するマウスを作成した。現在純系化を進めつつあり、今後表現形の解析を行う予定である。さらに、BLT1の好中球、マクロファージ特異的な発現の分子機構を解明し、転写因子Sp1とゲノムDNAのメチル化がBLT1の白血球特異的な発現に重要であることを明らかにした。
さらにBLT1の転写機構の解明を行う目的で単離したBLT1遺伝子の近傍に、BLT1と相同性を有する新規受容体遺伝子を発見し、これがロイコトリエンB4を認識して細胞内にシグナルを伝達する受容体であることを明らかにし、これをBLT2と命名した。BLT2に関して詳細な解析を行ったところ、ロイコトリエンB4以外にも12-ヒドロキシテトラエン酸によっても活性化されることを見いだした。またBLT1またはBLT2を過剰発現したCHO細胞を用いて、これまでに開発されたロイコトリエンB4受容体拮抗薬に対する再評価を行なった。
以上より、ロイコトリエンB4の生理作用における受容体分子の同定、解析を行ったとともに、今後生体内におけるロイコトリエンB4の役割を解明するための遺伝子欠損マウスの作成に成功した。

研究成果

• [文献書誌] Yokomizo,T 他: "Leukotriene B4 receptor. Cloning and intracellular signaling."Am.J.Resp.Crit.Care Med.. 161. 51-55 (2000)
• [文献書誌] Kato,k.,Yokomizo,T. 他: "Cell-specific transcriptional regulation of human leukotriene B4 receptor gene."J.Exp.Med.. 192. 413-420 (2000)
• [文献書誌] Yokomizo,T 他: "A Second Leukotriene B4 Receptor, BLT2. A new therapeutic target in inflammation and immunological disorders."J.Exp.Med.. 192. 421-432 (2000)
• [文献書誌] Okamoto,H. 他: "Inhibitory regulation of Rac activation, membrane ruffling and cell migration by sphingosine-1-phosphate receptor Edg5, but not Edg1 or Edg3."Mol.Cell Biol.. 20. 9247-9261 (2001)
• [文献書誌] Yokomizo,T. 他: "Hydroxyeicosanoids bind to and activate the low-affinity leukotriene B4 receptor, BLT2."J.Biol.Chem.. (印刷中).
• [文献書誌] Yokomizo,T. 他: "Leukotriene B4 : metabolism and signal transduction."Arch.Biochem.Biophys.. 385. 231-241 (2001)
• [文献書誌] Shimizu,T.,Yokomizo,T. 他: "Advances in Eicosanoid Research"Leukotriene-B4 receptor and signal transduction.. 17 (2000)