1999 年度実績報告書

核内レセプターによるコレステロール生合酵素の転写調節

研究課題

研究課題/領域番号	11670113
研究機関	新潟大学
研究代表者	小野輝夫新潟大学, 医学部, 教授 (00000927)
研究分担者	渡部通寿新潟大学, 医学部, 助手 (40303127) 榊原順新潟大学, 医学部, 助手 (90242403)
キーワード	スクアレン・エポキシダーゼ(SE) / オキシステロール / ヌクレアーオーファンレセプター(LXR,FXR,RXR) / 核内レセプター結合エレメント(LXRE,FXRE) / 24(s),25-epoxycholesterol / Lanosterol Synthase(LS) / I-BABP
研究概要	核内オーファンヌクレアーレセプターの1つLXRαはオキシステロールをリガンドとし、LXRと結合する塩基配列(LXRE)をもつ遺伝子に胆汁酸合成の律速酵素であるCyp7aが知られている。一方LXRαのリガンドとして最も親和性の高いオキシステロールに24(S),25-epoxycholcsterolがあり、この化合物はSqualence epoxidase(SE)を介して生合成されると推定され、LXREとSEの発現がLXRを介してどのような関係にあるか検討した。その結果、(1)LXRの大量発現はLXREを強く誘導するがSEプロモーターは強く抑制される、(2)様々なオキシステロールのLXREに対する誘導能とSEプロモーターに対する抑制能が逆相関することからLXRによりSEがネガティブに制御される可能性が示唆される、(3)LXREの最も誘導能の高いオキシステロールはおそらくSE経路由来の24(S),25-epoxycholesterolで、生理的リガンドである可能性が高い、(4)一連の酵素反応でSEとその後に位置するラノステロール合成酵素のmRNAの組織特異的発現は組織ごとに著しく異なっており、特にステロイド産生臓器で24(S),25-epoxycholesterolが蓄積している可能緑性がある、(5)コレステロールの異化産物である胆汁酸をリガンドとする核内オーファンヌクレアーレセプターFXRと結合する塩基配列FXREが、細胞質にある胆汁酸結合タンパクの遺伝子上に存在し転写調節面で機能していることを明らかにした。

研究成果
(9件)

すべてその他

すべて文献書誌 (9件)

[文献書誌] Nagai, M.: "Localization of the squalene epoxidase gene (SQLE) to human chromosome 8q 24.1"Genomics. 44. 141-143 (1997)
[文献書誌] Grieveson, L.A.: "A simplified squalene epoxidase assay based on an HPLC separation and time dependent UV/Visible determination of squalene"Anal. Biochem.. 252. 19-23 (1997)
[文献書誌] 永井雅昭: "ヒトスクアレンエポキシダ-ゼ遺伝子の染色体マッピングとプロモーター解析"脂質生化学研究(JBCL). 39. 303-306 (1997)
[文献書誌] 小野輝夫: "スクアレン・エポキシダーゼの機能ドメインの解析-I"脂質生化学研究(JBCL). 40. 81-84 (1998)
[文献書誌] Kanda,T.: "Regulation of the expression of human intestinal bile acid-binding protein in Caco-2cells"Biochem. J.. 330. 261-265 (1998)
[文献書誌] 小野輝夫: "核内レセプターLXRのスクアレン・エポキシダーゼ遺伝子制御への関与"脂質生化学研究(JBCL). 41. 297-299 (1999)
[文献書誌] Grober, J.: "Identification of a bile acid-responsive element in the human ileal bile acid binding prote gene. Involvement of the farnesoid X-receptor/9-cis-retinoic acid receptor heterodimer"J.Biol.Chem.. 274. 29749-29754 (1999)
[文献書誌] Abe, I.: "Green tea polyphenols: Novel and potent inhibitors of squalene epoxidase"Biochem. Biophys. Res. Commun.. (in press). (2000)
[文献書誌] Lee, H.K.: "Photoaffinity labeling and site-directed mutagenesis of rat squalene epoxidase"Arch. Biochem. Biophys.. (in press). (2000)

1999 年度 実績報告書

核内レセプターによるコレステロール生合酵素の転写調節

研究代表者

小野 輝夫 新潟大学, 医学部, 教授 (00000927)

研究成果

[文献書誌] Nagai, M.: "Localization of the squalene epoxidase gene (SQLE) to human chromosome 8q 24.1"Genomics. 44. 141-143 (1997)

[文献書誌] Grieveson, L.A.: "A simplified squalene epoxidase assay based on an HPLC separation and time dependent UV/Visible determination of squalene"Anal. Biochem.. 252. 19-23 (1997)

[文献書誌] 永井雅昭: "ヒトスクアレンエポキシダ-ゼ遺伝子の染色体マッピングとプロモーター解析"脂質生化学研究(JBCL). 39. 303-306 (1997)

[文献書誌] 小野輝夫: "スクアレン・エポキシダーゼの機能ドメインの解析-I"脂質生化学研究(JBCL). 40. 81-84 (1998)

[文献書誌] Kanda,T.: "Regulation of the expression of human intestinal bile acid-binding protein in Caco-2cells"Biochem. J.. 330. 261-265 (1998)

[文献書誌] 小野輝夫: "核内レセプターLXRのスクアレン・エポキシダーゼ遺伝子制御への関与"脂質生化学研究(JBCL). 41. 297-299 (1999)

[文献書誌] Grober, J.: "Identification of a bile acid-responsive element in the human ileal bile acid binding prote gene. Involvement of the farnesoid X-receptor/9-cis-retinoic acid receptor heterodimer"J.Biol.Chem.. 274. 29749-29754 (1999)

[文献書誌] Abe, I.: "Green tea polyphenols: Novel and potent inhibitors of squalene epoxidase"Biochem. Biophys. Res. Commun.. (in press). (2000)

[文献書誌] Lee, H.K.: "Photoaffinity labeling and site-directed mutagenesis of rat squalene epoxidase"Arch. Biochem. Biophys.. (in press). (2000)

1999 年度実績報告書

小野輝夫新潟大学, 医学部, 教授 (00000927)