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シナプスから核へのカルシウムシグナリングによって核内CaMKIV活性化が神経活動依存性に引き起こされるが、この経路にとって必須なチャネルは、実はすべてシナプスに局在している。この局在化に関わる神経細胞骨格調節機構には、低分子量G蛋白質Rho関連因子が関与している可能性が大きいと考えられた。本研究においては、シナプス活動依存性Ca2+動員機構とRhoシグナリング経路の間を結ぶ分子的基盤の有無について検討した結果、
1)部位特異的あるいはシナプス特異的に形成されるCitron-N/PSD-95/NMDA受容体の存在を証明し、
2)古市研究室の白石らとの共同研究により、小脳顆粒細胞特異的遺伝子Cupidinを介して、Rho-actin系とmGluR-細胞内Ca^<2+>ストア系の間に新たな接点が存在する可能性が示された。
これらの発見はRhoシグナリングがシナプスでのCa^<2+>シグナリングとクロストークする可能性の分子的基盤を初めて具体的に与えるものである。
これらの研究をする過程で得られた新規知見をさらに探索したところ、以下のような成果をさらに得ることができた。
3)マウス小脳顆粒細胞の初代培養系を用い、軸索伸展初期におけるRho/ROCK経路の役割を解析したところ、小脳の神経回路網形成の初期において、Rho/ROCK経路が負のゲートとして機能し、極性形成のタイミングを制御している可能性が初めて示唆された。
4)CaMKIV依存性CREBリン酸化過程が、カルシウム依存性リン酸化酵素活性化機構に加え、CaMKIVの蛋白安定性調節によっても制御される可能性が明らかとなった。またこの過程が小脳顆粒細胞の生存維持にCaMKIV-CREB系活性化必須な役割を果たしていることが示唆された。
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