炎症性疾患における生理活性脂質の関与

2000 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 11670137
• 研究機関: 群馬大学
• 研究代表者: 和泉 孝志 群馬大学, 医学部, 教授 (70232361)
• 研究分担者: 清水 孝雄 東京大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (80127092) ; 大日方 英 群馬大学, 医学部, 助手
• キーワード: 生理活性脂質 / 受容体 / ロイコトリエン / 血小板活性化因子 / 急性肺炎症 / 急性腎炎 / 肝切除

研究概要

当該研究期間の成果は以下の通りである。
1.リン脂質代謝ならびに生理活性脂質の産生に関する研究
ロイコトリエン産生酵素群の細胞内局在と、細胞内移行のメカニズムを解明した。とくに、5-リポキシゲナーゼの核移行シグナルの発見を行い、さらにストレス刺激による核外輸送のメカニズムを発見した。
cPLA2欠損マウスの表現型の解析を、急性肺炎症モデルで行い、欠損マウスにおいては対照群と比較して著明な反応の減弱を認めた。
さらにこのマウスを使って、マラリア感染実験を行い、脳マラリアなどの病態における本酵素の関与を証明する実験を開始し、そのための実験系の確立を行った。
カイニン酸で脳の海馬特異的に誘導されるcPLA2遺伝子由来の新規タンパク質を発見し、その転写機構を解明した。
2.生理活性脂質受容体の機能解析に関する研究
LTB4受容体を欠損したマウスを作成中であり、germline transmissionが完了した。
LTB4受容体の白血球特異的な発現の機構を解明した。
LTB4の第2受容体のリガンド特異性を報告した。
LTB4を発現したCHO細胞を蛍光色素で標識し、それを静脈内投与して組織移行を検出する系を確立し、虚血後再灌流による急性腎障害における、LTB4の関与をラットにおいて証明した。
マウスにおける2種類のLTD4をクローニングしその性質を明らかにした。
肝切除後のクッパー細胞におけるPAF受容体の増加を報告した。
これらの研究成果は、生理活性脂質の産生機構とその種々の病態における作用を明らかにしたものであり、新たな治療法や薬物の開発に道を開くものである。

研究成果

• [文献書誌] Nagase,T., et al: "Acute lung injury by sepsis and acid aspiraion : a key role of cytosolic phospholipase A2"Nature Immunology. 1. 42-46 (2000)
• [文献書誌] Noiri,E., et al: "An in vivo approach showing the chemotactic activity of leukotriene B_4 in acute renal ischemic-reperfusion injury"Proc Natl Acad Sci U S A. 97. 823-828 (2000)
• [文献書誌] Kato,K., et al: "Cell-specific transcriptional regulation of human leukotriene B4 receptor gene"J.Exp.Med.. 192. 413-420 (2000)
• [文献書誌] Yokomizo,T., et al: "A second leukotriene B4 receptor, BLT2. A new therapeutic target in inflammation and immunological disorders"J.Exp.Med.. 192. 421-432 (2000)
• [文献書誌] Yokomizo,T., et al: "Hydroxyeicosanoids bind to and activate the low-affinity leukotriene B4 receptor, BLT2."J.Biol.Chem.. (in press). (2001)
• [文献書誌] Mizuno,S., et al: "Overexpression of PAF receptor mRNA on Kupffer cells during inflammatory response after experimental extended hepatectomy"Digestive Diseases and Sciences. (in press). (2001)