転写因子YB-1の核内発現と癌細胞増殖機構の解析

1999 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 11670152
• 研究機関: 産業医科大学
• 研究代表者: 河野 公俊 産業医科大学, 医学部, 教授 (00153479)
• キーワード: YB-1 / MDR1 / p53 / 卵巣癌 / 大腸癌 / 細胞増殖 / Topo II / PCNA

研究概要

1.YB-1の標的遺伝子MDR1のプロモーター構造を解析した。(Kusaba et al.)その結果YB-1以外にメチル化とクロマチン構造がMDR1の発現に関与することが明らかとなった。2.次に主に臨床標本を用い、YB-1の発現を卵巣癌及び大腸癌で検討し、あわせて他の増殖マーカーや予後との関連を検討した。まず卵巣癌においては、以下の点が明らかとなった。(Kamura et al.)(1)42例中12例においてYB-1の核内発現が見られた。(2)12例中P糖蛋白の発現は4例とYB-1の核内発現との相関は見られず、以前にドイツのグループが発表した乳癌の結果と異なっていた。(3)YB-1の核内発現症例は、予後が悪くYB-1が新しい予後因子となることが有力となった。次に大腸癌では以下の点を明らかにした。(Shibao et al.)(1)26例の大腸癌では、細胞内YB-1発現蛋白その標的遺伝子であるDNAトポイソメラーゼIIやPCNAとの発現に強い相関を認め、アンチセンス発現実験を含め、YB-1が正の転写因子として働いていることが示唆された。(2)YB-1の発現は非癌部に比して明らかに癌部で高く細胞増殖能とよく相関していると考えられた。3.YB-1の癌細胞増殖との関連を明らかにすべく、YB-1の会合分子を解析し、癌抑制遺伝子p53と分子会合することを見いだした。P53による遺伝子発現の新しい制御機構を現在明らかにしつつある。(発表準備中)
付記)腺癌の増殖分化のマーカー遺伝子としてGalNAc-T3遺伝子についてもYB-1との対比から解析し、腺癌の診断と予後判定に対するその抗体の有効性及び分化との関連を明らかにしたことを追加しておく。

研究成果

• [文献書誌] M.Nomoto: "Structural basis for the regulation of UDP-N-acetyl-α-D-galactosamine:Polypeptide N-acetylgalactosaminyl transferase-3 gene expression in adenocarcinoma cells."Cancer Res.. 59. 6214-6222 (1999)
• [文献書誌] K.Shibao: "Enhanced coexpression of YB-1 and DNA topoisomerase II α genes in human colorectal carcinomas."Int.J.Cancer. 83. 732-737 (1999)
• [文献書誌] T.Tanaka: "The human multidrug resistance protein 2 gene:Functional characterization of the 5'-flanking region and expression in hepatic cells."Hepatology. 30. 1507-1512 (1999)
• [文献書誌] T.Ise: "Structural characterization of the human interleukin-13 receptor α1 gene promoter."Biochem.Biophys.Res.Commun.. 265. 387-394 (1999)
• [文献書誌] T.Tanaka: "Cellular balance of glutathione levels through the expression of γ-glutamylcysteine synthetase and glutathione thiol transferase genes in human hepatic cells resistant to a glutathione poison."Biochim.Biophys.Acta. 1427. 367-377 (1999)
• [文献書誌] H.Kusaba: "Association of 5'CpG demethylation and altered chromatin structure in the promoter region with transcriptional activation of the multidrug resistance 1 gene in human cancer cells."Eur.J.Biochem.. 262. 924-932 (1999)
• [文献書誌] T.Kamura: "Is nuclear expression of Y box-binding protein-1 a new prognostic factor in ovarian serous adenocarcinoma?"Cancer. 85. 2450-2454 (1999)
• [文献書誌] H.Takano: "Structural and functional analysis of the control region of the human DNA topoisomerase II α gene in drug-resistant cells."Anticancer Drug Des.. 14. 87-92 (1999)