1999 年度実績報告書

ヒト肺癌におけるp27^<KIP1>の発現調節異常の分子機序とその治療への応用

研究課題

研究課題/領域番号	11670159
研究機関	愛知県がんセンター
研究代表者	増田彰愛知県がんセンター, 超微形態学部, 主任研究員 (50157202)
研究分担者	高橋隆愛知県がんセンター, 超微形態学部, 部長 (50231395) 樋田豊明愛知県がんセンター, 研究所, 研究員 (80250249)
キーワード	肺癌 / p27^<KIP1> / 小細胞癌 / 細胞周期 / アポトーシス
研究概要	本年度は小細胞肺癌を中心にp27^<KIP1>高発現の分子機序の解析とその特徴を利用した治療法への応用について検討した。我々はこれまでにほぼ全例の小細胞肺癌においてp27^<KIP1>が高い発現をしていること、低栄養状態などの細胞環境の悪化に伴ってp27^<KIP1>が誘導され、アポトーシスを防ぐ役割を果たしていることを示唆する結果を得ていた。本年度の研究によって更に、小細胞肺癌のp27^<KIP1>の発現は細胞培養下のみならず、scid mice移植腫瘍においてもG1/G0期に限局して発現していることを確認し、培養細胞における基礎的な実験が、最終的な治療法の開発に役立つことを期待させる結果を得た。腫瘍細胞はアミノ酸などの栄養素の欠乏のみならず、しばしば低酸素状態あるが、その様な条件下においてもp27^<KIP1>が強く誘導されることを見出した。誘導されたp27^<KIP1>はサイクリン-サイクリン依存キナーゼヘの結合能やキナーゼ阻害作用などの生化学的な活性を有し、細胞周期の停止に役立っていることが示唆された。p27^<KIP1>が強く誘導される典型的な細胞株は低酸素状態などのストレスに対して耐性を示したが、誘導されにくい非典型的な細胞株は高感受性を示し、アポトーシスに陥った。典型的な細胞株に全長のアンチセンスp27^<KIP1>cDNA発現コンストラクトを導入したところ、部分的にストレスに対して高感受性になった。今後さらに、将来の臨床応用を視野において、p27^<KIP1>の合成アンチセンスDNAオリゴマーの細胞株やscid mice移植腫瘍に対するアポトーシス誘導効果及び移植腫瘍の退縮効果を検討する予定である。

研究成果

(6件)

すべてその他

すべて文献書誌 (6件)

[文献書誌] Takahashi, T. et al.: "Identification of frequent impairment of the mitotic checkpoint and molecular analysis of the mitotic checkpoint genes, hsMAD2 and p55CDC, in human lung"Oncogene. 18. 4295-4300 (1999)
[文献書誌] Achiwa, H. et al.: "Prognostic significance of elevated cyclooxygenase 2 (COX-2) expression in primary resected lung adenocarcinomas"Clin. Cancer Res.. 5. 1001-1005 (1999)
[文献書誌] Gotoh, K. et al.: "Somatic Frameshift Mutations in the TGF-β RII, IGF-IIR, BAX, hMSH3, and hMSH6 gene are uncommon in lung cancer"Carcinogenesis. 20. 499-502 (1999)
[文献書誌] Nomoto, S. et al.: "Cloning and characterization of the alternative promoter regions of the human LIMK2 gene responsible for alternative transcripts with tissue-specific expression"236. 259-271 (1999)
[文献書誌] "Search for in vivo somatic mutations in the mitotic checkpoint gene, hMAD1, in human lung cancers"Oncogene. 18. 7180-7183 (1999)
[文献書誌] Kozaki, K. et al.: "In vivo selected human lung cancer cell line H460-LNM35 consistently exhibits lymphogenous metastasis via both subcutaneous and orthotopic propagation"Cancer Res.. (in press). (2000)

1999 年度 実績報告書

ヒト肺癌におけるp27^<KIP1>の発現調節異常の分子機序とその治療への応用

研究代表者

増田 彰 愛知県がんセンター, 超微形態学部, 主任研究員 (50157202)

研究成果

[文献書誌] Takahashi, T. et al.: "Identification of frequent impairment of the mitotic checkpoint and molecular analysis of the mitotic checkpoint genes, hsMAD2 and p55CDC, in human lung"Oncogene. 18. 4295-4300 (1999)

[文献書誌] Achiwa, H. et al.: "Prognostic significance of elevated cyclooxygenase 2 (COX-2) expression in primary resected lung adenocarcinomas"Clin. Cancer Res.. 5. 1001-1005 (1999)

[文献書誌] Gotoh, K. et al.: "Somatic Frameshift Mutations in the TGF-β RII, IGF-IIR, BAX, hMSH3, and hMSH6 gene are uncommon in lung cancer"Carcinogenesis. 20. 499-502 (1999)

[文献書誌] Nomoto, S. et al.: "Cloning and characterization of the alternative promoter regions of the human LIMK2 gene responsible for alternative transcripts with tissue-specific expression"236. 259-271 (1999)

[文献書誌] "Search for in vivo somatic mutations in the mitotic checkpoint gene, hMAD1, in human lung cancers"Oncogene. 18. 7180-7183 (1999)

[文献書誌] Kozaki, K. et al.: "In vivo selected human lung cancer cell line H460-LNM35 consistently exhibits lymphogenous metastasis via both subcutaneous and orthotopic propagation"Cancer Res.. (in press). (2000)

1999 年度実績報告書

増田彰愛知県がんセンター, 超微形態学部, 主任研究員 (50157202)