消化管癌におけるテロメラーゼとヒストンアセチル化との相互作用とその意義

2000 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 11670175
• 研究機関: 広島大学
• 研究代表者: 安井 弥 広島大学, 医学部, 教授 (40191118)
• キーワード: 消化管癌 / ヒストンアセチル化 / DNAメチル化 / TERT / MRE11 complex

研究概要

1.消化管癌におけるヒストンのアセチル化の意義
遺伝子発現制御には、ヒストンのアセチル化とともにDNAのメチル化が重要である。事実、胃癌の20-30%には、hMLH1、MGMT、p16、E-cadherinなどの転写調節領域にメチル化がみられ、それは発現減弱とよく相関する。そこで、胃癌細胞株MKN-28にdemethylase(MBD2)を遺伝子導入すると、メチル化によって抑制されていたCD44及びp16の発現が誘導された。しかし、この時、メチル化状態に変化はなく、histone deacetylase(HDAC1)の発現が明らかに抑制されていた。同様の発現誘導は、HDAC阻害剤であるtrichostatinAの処理によっても認められた。従って、胃癌における遺伝子発現は、ヒストンのアセチル化とDNAのメチル化の相互作用によって制御されているものと考えられた。
2.消化管癌におけるテロメアDNA作用蛋白の発現
DNA修復酵素であるMRE11complex(MRE11、RAD50、NBS1)は、テロメア末端のループ構造およびテロメア伸長反応に関与する。胃癌において非癌部粘膜組織より過剰発現する症例は、MRE11で65%、RAD50で70%、NBS1で80%であることから、胃癌におけるテロメア維持に関与しているものと考えられた。また、TRF1を活性化するTIN2は、胃癌の30%で過剰発現し、TRF2を介してテロメアに局在するhRAP1は65%において発現が亢進しており、TRF2の発現と相関していた。
3.ヒストンのアセチル化とテロメラーゼとの関係
胃癌のみならずその前癌性病変である腺腫および腸上皮化生においても、ヒストンの低アセチル化とTERTの発現がみられ、一部ではテロメラーゼ活性もともなっていたことより、これらの相互作用が、癌の初期発生に重要な役割を担っているものと考えられた。

研究成果

• [文献書誌] Fujimoto,J: "DNA hypermethylation at the pS2 promoter region is associated with early stage of stomach carcinogenesis"Cancer Letter. 149・1-2. 125-134 (2000)
• [文献書誌] Kawakami,Y.: "Immuno-histochemical detection of human telomerase reverse transcriptase in human liver tissues"Oncogene. 19・34. 3888-3893 (2000)
• [文献書誌] Kitadai,Y.: "Regulation of disease-progression genes in human gastric carcinoma cells by interleukin 8"Clinical Cancer Research. 6・7. 2735-2740 (2000)
• [文献書誌] Kuniyasu,H.: "Induction of angiogenesis by hyperplastic colonic mucosa adjacent to colon cancer"American Journal of Pathology. 157・5. 1523-1535 (2000)
• [文献書誌] Suzuki,T.: "Effect of Trichostatin A on cell growth and expression of cell cycle-and apoptosis-related molecules in human gastric and oral carcinoma cell lines"International Journal of Cancer. 88・6. 992-997 (2000)
• [文献書誌] Hayashi,K.: "Overexpression of retinoic acid receptor beta induces growth arrest and apoptosis in oral cancer cell lines"Japanese Journal of Cancer Research. 92・1. 42-50 (2001)
• [文献書誌] 安井弥: "消化管癌の発生と自然史"金原出版. 207 (2000)