太平洋島嶼における抗マラリア剤プログアニール代謝の遺伝的多様性に関する研究

2000 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 11670254
• 研究機関: 東京女子医科大学
• 研究代表者: 金子 明 東京女子医科大学, 医学部, 助教授 (60169563)
• 研究分担者: 美田 敏宏 東京女子医科大学, 医学部, 助手 (80318013)
• キーワード: Proguanil / 薬剤耐性マラリア / cycloguanil / DHFR / CYP2C19 / poor metabolizer / ヴァヌアツ / 太平洋島嶼

研究概要

1.Proguanil(PG)は1940年代に開発された薬剤であるが、atovaquoneとの合剤(Malarone)がクロロキン等の薬剤耐性マラリアに対する薬剤として注目されている。このPGはprodrugであり、CYP2C19による代謝産物cycloguanilの原虫DHFRに対する作用がPG治療効果の本命とされ「人間側CYP2C19および原虫側DHFRの遺伝的変異はそれぞれ負のPG治療効果に起因する。」というのが従来の仮説であった。我々はPG治療後マラリア患者のPG代謝の程度はCYP2C19に関する遺伝子型と強く相関することを示した。しかし従来の仮説に反して、治療効果はCYP2C19遺伝子型とも原虫DHFR遺伝子型とも相関しなかった。この結果より我々はPG自体にも固有の抗マラリア作用があるとの対立仮説を提唱した。この新たな仮説はFidockらによるin vitro研究によっても支持されてきている。PGの固有効果については原虫ミトコンドリアへの作用が示唆されているが、依然として分子薬理学的機序の詳細は不明である。
2.Chytochrome P450の重要なisozymeの一つであるCYP2C19に関するpoor metabolizer(PM)の割合は白人およびアフリカ人では3-6%、アジア人では13-23%と報告されていたが、我々はヴァヌアツのメラネシア人集団においてはPMの割合が70%と極めて高いことを見出した(Kaneko et al.Lancet 1997)。更に太平洋島嶼住民集団におけるmt-DNA変異と併せて検討した結果、CYP2C19-PM遺伝子型はポリネシアにおいても広く分布し、ニューギニアなどの西部メラネシアにおいてはより高い頻度かもしれないことを予測した。このことは大多数の太平洋島嶼住民は、様々な臨床的に重要な薬剤代謝の程度が平均的な欧米人や日本人に比べて低いことを示唆し、極めて重要な医学的意義があると思われた。
3.孤立した島嶼におけるマラリア伝播は、期間を限定したMDA、殺虫剤処理蚊帳および幼虫嗜好魚の組み合わせ戦略で、住民参加を効果的に組織し実施することにより継続的に抑制されることが示された(Kaneko et al.Lancet 2000;356:1560-1564)。

研究成果

• [文献書誌] Sakihama N., et al.: "Long PCR amplification of Plasmodium falciparum DNA extracted from filter paper blots"Exp Parasitol 2001. 96(In press). (2000)
• [文献書誌] Kaneko A., et al.: "Malaria dichotomy in the Pacific [Comment to Terrel et al.]."Current Anthropology. 42:(In press). (2000)
• [文献書誌] Kaneko A., et al.: "A.Malaria eradication on islands"Lancet. 356. 1560-1567 (2000)
• [文献書誌] Ishikawa H., et al.: "The prevalence of Plasmodium vivax in Vanuatu Islands : Compiter simulation of malaria control traials."J Fac Environ Sci and Tech, Okayama Univ. 5. 1-6 (2000)
• [文献書誌] Kaneko A., et al.: "A.High and variable frequencies of CYP2C19 mutations : medical consequences of poor drug metabolism in Vanuatu and other Pacific islands"Pharmacogenetics. 9. 581-590 (1999)
• [文献書誌] Kaneko A., et al.: "Proguanil disposition and toxicity in malaria patient from Vanuatu with high frequencies of CYP2C19mutations."Pharmacogenetics. 9. 317-326 (1999)
• [文献書誌] Kaneko A., et al.: "Intrinsic efficacy of proguanil against falciparum and vivax malaria independent of the metabolite cycloguanil."J Infect Dis. 179. 974-979 (1999)
• [文献書誌] Nakano H., et al.: "Risk factors influencing children in Malawi."Technology and Development. 12. 83-95 (1999)
• [文献書誌] 金子明: "マラリア治療に関わる人間および原虫の遺伝学"東京女子医科大学雑誌. 70. 609-610 (2000)
• [文献書誌] 金子明: "南太平洋における島嶼マラリア対策:人類拡散と遺伝学的多様性"熱帯. 33. 45-51 (2000)
• [文献書誌] 金子明: "見えてきた島嶼マラリア制圧戦略"JICAフロンティア. 10. 7-8 (2000)
• [文献書誌] 金子明: "タムタム(ヴァヌアツ)"熱帯. 32. 288 (1999)
• [文献書誌] 金子明 ら: "アネイチュウム島における脾腫率の推移"日本熱帯医学会雑誌. 増刊号28. 275 (2000)
• [文献書誌] 美田敏宏 ら: "ヴァヌアツ島嶼熱帯熱マラリアに対するpyrimethamine/sulfadoxine治療効果の分子疫学的検討"日本熱帯医学会雑誌. 増刊号28. 277. (2000)
• [文献書誌] Lum J.K., et al.: "Population genetics and epidemilogy : Malaria in Vanuatu"Jpn J Trop Med Hyg. 28(suppl). 278 (2000)
• [文献書誌] Kaneko A., et al.: "Eradication of malaria on an island of Vanuatu"Jpn J Trop Med Hyg. 28. 52 (2000)
• [文献書誌] 金子明: "島嶼マラリア対策"Parasitol Int. 49(suppl). 25 (2000)
• [文献書誌] Kaneko A., et al.: "Restriceted diversity in the Plasmodium falciparum dihydrofolate reductase gene on Vanuatu islands"Parasitol Int. 49(suppl):. 82 (2000)
• [文献書誌] Kaneko A., et al.: "Eradication of malaria on an island of Vanuatu"Jpn J Trop Med Hyg. 28. 52 (2000)
• [文献書誌] Sakihama N., et al.: "Long PCR amplification of Plasmodium falciparum DNA extracted from filter paper blots"Exp Parasitol 2001. 96(in press). (2000)
• [文献書誌] 金子明: "マラリア.亀山正邦,高久史麿 編.今日の診断指針、第5版"医学書院(In press). (2000)
• [文献書誌] 金子明: "フィールドにおける抗マラリア剤治療効果モニタリング:in vitroマイクロテスト.田辺和桁 ら 編マラリア学ラボマニュアル"菜根出版. 290 (2000)
• [文献書誌] 金子明: "バヌアツ共和国.松田朗 ら 編.世界の公衆衛生体系"日本公衆衛生協会. 1017 (2000)
• [文献書誌] Kaneko A.: "Malaria on islands. Human and parasite diversities and implications for malaria control in Vanuatu [Thesis]."Karolinska Institute. 137 (1999)
• [文献書誌] 小早川隆敏 ら: "改定・感染症マニュアル-小早川隆敏 編"マイガイア. 751 (1999)