IL-12の発現・機能の制御と治療への応用

2000 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 11670314
• 研究機関: 東京医科大学
• 研究代表者: 善本 隆之 東京医科大学, 医学部, 助教授 (80202406)
• 研究分担者: 成内 秀雄 東京大学, 医科学研究所, 名誉教授 (10012741)
• キーワード: IL-12Receptor / CD28 / CTLA-4 / IFN-γ / 赤内型マラリア感染 / 貪食能 / Fc Receptor / 自己免疫病

研究概要

B7-1/2のT細胞側のCounterpartであるCD28/CTLA-4のIL、-12R発現増強への関与を解析した結果、機能的IL-12Rの発現増強にはCD28からの刺激はポジティブにCTLA-4からの刺激はネガティブに働くこと、さらにIFN-γ KOマウスを用いても同様な効果が見られることを示し、IL-12R発現増強におけるB7-1/2-CD28/CTLA-4刺激の重要性を明らかにした。さらに、CTLA-4からの刺激はナイーブT細胞のTh1への分化を増強すること、この際IL-12の関与は少なくTGF-βを部分的に介していることを明らかにした。
赤内型マラリア感染において感染防御に重要なIL-12およびIFN-γの下流に位置するエフェクター機構としてFcRを介した抗体依存的な貪食作用の感染防御への関与を検討したところ、感染後脾細胞において感染赤血球に対する抗体依存的貪食能が増大すること、この貪食能はIFN-γに依存的であること、FcRg鎖KOマウスは感染赤血球に対する貪食能を消失し抵抗性が著明に減少していること、このマウスでは抗体のPassive Transferによる感染の抑制効果が激減していることを示し、FcRを介した抗体依存的貪食作用の赤内型マラリア感染防御における重要性を明らかにした。
肝臓特異的にp40を高発現するTgマウスをIprマウスにバッククロスしたマウスは、血中に高濃度のp40を有し、リンパ腫脹形成は変わらなかったが、血中NOやIFN-γ産生量や抗DNA抗体価、蛋白尿が減少した。グルカゴンプローモーターを用い膵臓ランゲルハンス小島特異的にp40を発現する糖尿病(NOD)Tgマウスは、血中p40濃度は変わらず小島局所でのみp40産生が観察され、糖尿病発症の抑制効果が示された。以上のことから、p40の自己免疫発症の抑制効果が明らかになった。

研究成果

• [文献書誌] H.Yamane: "Positive and negative regulation of IL-12 receptor expression of naive CD4(+) T cells by CD28/CD152 co-stimulation."Eur.J.Immunol.. 30. 3171-3180 (2000)
• [文献書誌] T.Kato: "Polarization of naive CD4^+ T cells toward the Th1 subset by CTLA-4 costimulation."J.Immunol.. 164. 3554-3562 (2000)
• [文献書誌] T.Tamura: "Molecular mechanism of the impairment in activation signal transduction in CD4(+) T cells from old mice."Int.Immunol.. 12. 1205-1215 (2000)
• [文献書誌] A.Hino: "Interferon gamma priming is not critical for IL-12 production of murine spleen cells."Cytokine. 12. 12-20 (2000)
• [文献書誌] Y.Yamanashi: "Role of the ras GAP-associated docking protein p62(dok) in negative regulation of B cell receptor-mediated signaling."Genes Dev.. 14. 11-16 (2000)
• [文献書誌] T.Kosuge: "Effect of inhibitors of glycoprotein processing on cytokine secretion and production in anti CD3-stimulated T cells."Biol.Pharm.Bull.. 23. 1-5 (2000)
• [文献書誌] 善本隆之: "インターロイキン16(IL-16)-遅延型過敏症(DTH)反応における役割-"臨床免疫. 34. 827-833 (2000)
• [文献書誌] 善本隆之: "スーパー抗原"BioScience用語ライブラリー"免役". 90-92 (2000)
• [文献書誌] T.Yoshimoto: "A role of IL-16 in delayed-type hypersensitivity (DTH) reaction."Blood. 95. 2869-2874 (2000)
• [文献書誌] C.-R.Wang: "Impaired delayed-type hypersensitivity response in mutant mice secreting soluble CD4 without expression of membrane-bound CD4."Immunol.. 100. 309-316 (2000)
• [文献書誌] A.Matsuzawa: "Alleviation of renal disease and lymphadenopathy in MRL-Faslprcg/Faslprcg (MRL-lprcg) mice neonatallyinfected with mouse mammary tumor virus (MMTV) encoding superantigen strongly reactive with TCR Vβ8.2 element."Viral Immunol.. 13. 297-311 (2000)
• [文献書誌] Y.Zhang: "A pivotal role of cell-bound but not soluble CD4 molecules in full development of lupus-like manifestations in MRL-Faslprcg/Faslprcg mice."Clin.Exp.Immunol.. 122. 124-132 (2000)
• [文献書誌] M.Shimizu: "Fas/Apo-1(CD95)-mediated apoptosis of neutrophilis with Fas ligand(CD95L)-expressing tumors is crucial for induction of inflammation by neutrophilic polymorphonuclear leukocytes associated with antitumor immunity. "Cell.Immunol.. (in press).
• [文献書誌] T.Yoneto: "A critical role of Fc receptor-mediated antibody-dependent phagocytosis in the host resistance to blood-stage Plasmodium berghei XAT infection."J.Immunol.. (in press).