サイトカイン受容体gp130を介するシグナル伝達の解析

1999 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 11670321
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 日比 正彦 大阪大学, 医学系研究科, 助教授 (40273627)
• キーワード: gp130 / サイトカイン受容体 / SHP-2 / STAT3 / Gabファミリー蛋白 / Pim-1 / VCP / ノックインマウス

研究概要

gp130は、IL-6ファミリーサイトカインの受容体の共通のサブユニットである。gp130を介するシグナルを大きく、(1)リン酸化チロシン759に結合するSHP-2を介するシグナル、(2)リン酸化チロシン767,824,905,915(YXXQモチーフ)に結合するSTAT3を介するシグナル、(3)リン酸化チロシンを介しないシグナルに分けることができる。本研究においては、リン酸化チロシン759を介するシグナルに介する分子として、Gab1に加えてGab2を同定した。さらに、Gab1欠損マウスを作成したところ、Gab1欠損マウスは胎盤・心臓・皮膚の発生異常を示した。Gab1欠損マウス由来の線維芽細胞を用いた実験からGab1が、gp130のシグナルだけでなく、EGF,PDGF,HGFの細胞内シグナルにおいてERK MAPキナーゼの活性化に重要な役割を演じていることを見いだした。一方、マウスB前駆細胞株を用いたgp130増殖シグナルの解析から、STAT3の標的遺伝子としてPim-1を見いだし、Pim-1ともう一つのSTAT3標的遺伝子であるc-mycが、協調的に働いて、細胞周期促進(G1-S移行)・細胞死抑制に関与していることを見いだした。さらに、Pim-1の下流遺伝子VCP(Cdc48p)が、細胞死の抑制に関与していることを見いだした。また、gp130シグナルの生体内での役割を解析するために、gp130細胞内チロシン残基をフェニールアラニンに置換したgp130遺伝子をマウスgp130染色体遺伝子にノックインしたマウスを作成したところ、STAT3シグナルが抗体産生・naive T細胞のTh1細胞への分化に関与していること、SHP-2シグナルはがそれを抑制していることを見いだした。

研究成果

• [文献書誌] Nishida K.et al.: "Gab family adapter proteins act downstream of cytokine and growth factor receptors, and T and B cell antigen receptors"Blood. 93. 1809-1816 (1999)
• [文献書誌] Fekany K.et al.: "The zebrafish bozozok locus encodes Dharma, a hemoedomain protein essential for induction of gastrula organizer and dorsoanterior embryonic structures"Development. 126. 1427-1438 (1999)
• [文献書誌] Wickrema A.et al.: "Engagement of gab1 and gab2 in erythropoietin signaling"J. Biol. Chem.. 274. 24469-24474 (1999)
• [文献書誌] Nakayama K.et al.: "A novel oncostatin M-inducible gene OIG37 forms a gene family with MyD118 and GADD45 and negatively regulates cell growth"J. Biol. Chem.. 274. 24766-24772 (1999)
• [文献書誌] Ito M.et al.: "JSAP1, a novel JNK-binding protein that functions as a scaffolding factor in the JNK signaling pathway"Mol. Cell. Biol.. 19. 7539-7548 (1999)
• [文献書誌] Shirogane T.et al.: "Synergistic roles for Pim-1 and c-Myc in STAT3-mediated cell cycle progression and anti-apoptosis"Immunity. 11. 709-719 (1999)
• [文献書誌] Hashimoto H.et al.: "Zebrafish Dkk1 functions in Forebrain Specification and Axial Mesendoderm Formation"Dev. Biol.. 217. 138-152 (2000)
• [文献書誌] Ohtani T.et al.: "Dissection of signaling cascades through gp130 in vivo: Reciprocal roles for STAT3- and SHP2-mediated signals in immune responses"Immunity. 12. 95-105 (2000)
• [文献書誌] Shimizu T.et al.: "Cooperative roles of Bozozok/Dharma and Nodal-related proteins in the formation of the dorsal organizer in zebrafish"Mech. Dev.. (in press).
• [文献書誌] Ito M.et al.: "A role of Gab1 for heart, placenta, and skin development, and growth factors- and cytokines-induced ERK MAP kinase activation"Mol. Cell. Biol.. (in press).