PEST領域チロシンホスファターゼPEPが制御するリンパ球シグナル経路

2000 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 11670333
• 研究機関: (財)東京都医学研究機構
• 研究代表者: 矢倉 英隆 財団法人東京都医学研究機構, 東京都神経科学総合研究所, 参事研究員 (60166486)
• 研究分担者: 水野 一也 財団法人東京都医学研究機構, 東京都神経科学総合研究所, 副参事研究員 (00219643) ; 荻本 真美 財団法人東京都医学研究機構, 東京都神経科学総合研究所, 研究員 (80158609) ; 片桐 達雄 財団法人東京都医学研究機構, 東京都神経科学総合研究所, 研究員 (00233742)
• キーワード: チロシンホスファターゼ / PEP / チロシンキナーゼ / Csk / Cbp / 基質

研究概要

BCR(B細胞レセプター)シグナル伝達機構におけるPEPの役割について、PEPのアンチセンスcDNAを未熟B細胞株WEHI-231に発現して解析した結果、PEPの発現を減少させることによりBCRシグナルを抑制することをすでに報告している。このことはPEPがBCRシグナルに必須のポジティブ制御分子であることを示唆している。PEPがCskと結合してSrc型チロシンキナーゼを抑制するネガティブな役割を担っているとされるT細胞での結果とは相容れない。この相違の分子基盤を解明するために、B細胞におけるPEPの作用機序を結合蛋白と基質の同定を通して解析した。基質の同定には、酵素活性中心のシステインの変異体とWEHI-231細胞を用いて、in vitroならびにin vivoのsubstrate trappingを行い、いくつかの候補蛋白を見いだした。現在、その蛋白の同定を進めている。また、上記変異体を細胞に導入した場合の動態を野生型PEP導入時と比較検討することにより、B細胞におけるPEPの作用様式を明らかにしたい。一方結合蛋白については、PEPが結合するCskの新たな結合蛋白としてCbpが阪大・岡田らによりクローニングされた。

研究成果

• [文献書誌] Arimura,Y.: "CD45 is required for CD40-induced inhibition of DNA synthesis and regulation of c-Jun NH_2-terminal kinase and p38 in BAL-17 B cells."J.Biol.Chem.. (in press). (2001)
• [文献書誌] Ogimoto,M.: "Opposing regulation of B cell receptor-induced activation of mitogen-activated protein kinases by CD45."FEBS Lett.. (in press). (2001)
• [文献書誌] Kumanogoh,A.: "Identification of CD72 as a lymphocyte receptor for the class IV semaphorin CD100 : A novel mechanism for regulating B cell signaling."Immunity. 13. 621-631 (2000)
• [文献書誌] Mizuno,K.: "SHP-1 dephosphorylates BLNK/SLP-65 and selectively regulates c-Jun NH_2-ternminal kinase activation in B cells."J.Immunol.. 165. 1344-1351 (2000)
• [文献書誌] Uetani,N.: "Impaired learning with enhanced hippocampal long-term potentiation in PTP delta-deficient mice."EMBO J.. 19. 2775-2785 (2000)
• [文献書誌] Adachi,T.: "CD72 negatively regulates signaling through the antigen receptor of B cells."J.Immunol.. 164. 1223-1229 (2000)