アルコールの中毒作用における転写制御因子活性化機構

2001 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 11670414
• 研究機関: 札幌医科大学
• 研究代表者: 松本 博志 札幌医科大学, 医学部, 助教授 (60263092)
• キーワード: エタノール / 転写制御因子 / NF-κB / AP-1 / HIF-1 / 肝細胞 / 心臓

研究概要

●ラット初代培養細胞において、転写制御因子NF-κBはアルコール(エタノール)により活性化するが、生理的LPSによる活性化に比べその程度は高い。
●ラット肝細胞において、LPSによるNF-κB活性化はエタノール負荷により一時的に減弱するが、その過程には代謝物アセトアルデヒドによる変性・分解過程の阻害が関与している。
●エタノール負荷で生じるLPSによるNF-κB活性化の減弱は負荷後1時間程度であり、その後活性は上昇する。
●50mMのエタノールによりNF-κBは活性化するが、一方AP-1は負荷後60分から減弱する。
●IκB分解阻害剤の付加によりAP-1活性の減弱は阻害された。エタノールによるAP-1活性減弱機構にはNF-κB活性化経路が関与している。
●IκB分解阻害剤の付加はエタノールによるアポトーシスを減弱させた。エタノールによるアポトーシスへのNF-κB活性化経路の関与が示された。
●Wistar雄ラットにおいて、アルコール急性投与により心臓および肝臓においてNF-κBおよびAP-1の活性化が認められたが、心臓における活性化は投与3時間以降において著明であった。
●In vivoにおけるアルコール投与では心臓において低酸素応答性の転写制御因子HIF-1αの活性化が遅延的に認められ、飲酒後心臓で虚血性変化が生じる可能性が示唆された。

研究成果

• [文献書誌] Sun AY, et al.: "Ethanol and oxidative stress"Alcoholism : Clinical and Experimental Research. 25. 237S-243S (2001)
• [文献書誌] Matsumoto H, Fukui Y: "Pharmacokinetics of ethanol : a review of the methodology"Addiction Biology. 7. 5-14 (2002)
• [文献書誌] Matsumoto H, et al.: "Detection of intrahepatic ethanol using a microbiosensor"Analytical Biochemiustry. 296. 286-288 (2001)
• [文献書誌] 松本博志, 福井有公: "アルコールと転写制御因子NF-κB"日本アルコール・薬物医学会雑誌. 36(発表予定). (2002)
• [文献書誌] Matsumoto H, et al.: "Estimation of ethanol elimination in rats by moment analysis"European Journal of Drug Metabolism and Pharmacokinetics. 44(In press). (2002)
• [文献書誌] Matsumoto H, et al.: "Role of endotoxin in NF-kappaB activation by ethanol in rat hepatocytes"Alcoholism : Clinical and Experimental Research. 26(In press). (2002)