レチノイドによる核内転写因子を介した肝発癌制御の遺伝子機構に関する研究

2001 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 11670490
• 研究機関: 岐阜大学
• 研究代表者: 森脇 久隆 岐阜大学, 医学部, 教授 (50174470)
• 研究分担者: 白鳥 義宗 岐阜大学, 医学部, 助手 (20313877) ; 四童子 好広 県立長崎シーボルト大学, 看護栄養学部, 教授 (00111518)
• キーワード: レチノイド / 肝癌 / 化学予防 / クローン除去 / 核内受容体 / アポトーシス / 分子標的 / インターフェロン

研究概要

我々はレチノイドによる肝発癌抑制をテーマとして、一貫して研究を進めてきた。その結果、根治療法後の二次肝癌の発生を有意に抑制できることを、さらに患者の生命予後をも改善すること今までに明らかにしてきた。その作用機序をさらに明らかにするため、分化誘導とアポトーシス誘導機序の検討を進めている。本年度の重要な成績は、以下の通りである。
1)この非環式レチノイドは、単一の核内受容体にリガンドとして結合するのではなく、かなり広範囲の核内受容体と結合することが明らかとなった。この核内受容体は細胞特異性があり、そのレチノイドとの反応性にも細胞により違いが認められた。これは分化誘導やアポトーシス誘導機序を考える上でも、今後の薬剤デザイン上も重要と考えられた。2)関連する核内受容体のひとつであるレチノイドXレセプターの特定部位(260番目のセリン残基)のリン酸化の状態や、代謝の速度に差があることが明らかになり、これが肝細胞の癌化と強く結びついている可能性が示唆された。3)非環式レチノイドとインターフェロン(IFN)-βを加えることにより相乗的にアポトーシスの誘導を高めることが出来る。この時、非環式レチノイドによりIFN受容体の膜表面への表出、細胞内シグナルであるSTAT1の量ならびにその活性、さらに下流にある2,5AS活性を上昇させることを認めた。
これらの知見は、肝癌細胞内で変化を来した核内受容体分子を標的として、そのリガンドである非環式レチノイドを用いることにより、アポトーシスからすり抜けた癌細胞を再度分化させてアポトーシスに導くという発癌予防の戦略を考えていく上で極めて重要と思われる。

研究成果

• [文献書誌] Matsushima-Nishiwaki R, et al.: "Phosphorylation of retinoid X receptor α at serine 260 impairs its metabolism and function in human hepatocellular carcinoma"Cancer Res. 61. 7675-7682 (2001)
• [文献書誌] Nagaki M, et al.: "Tumor necrosis factor α prevents tumor necrosis factor receptor-mediated mouse hepatocyte apoptosis but not Fas-mediated apoptosis : role of NF-kB"Hepatology. 32. 1272-1279 (2000)
• [文献書誌] Okuno M, et al.: "Chemoprevention of hepatocellular carcinoma-concept, progress and respectives"J Gastroenterol Hepatol. 16. 1329-1335 (2001)
• [文献書誌] Shimizu M, et al.: "Mechanism of retarded liver regeneration in plasminogen activator-deficient mice : Impaired activation of hepatocyte growth factor after Fas-mediated massive hepatic necrosis"Hepatology. 33. 569-576 (2001)
• [文献書誌] Naiki T, et al.: "Analysis of gene expression profile induced by hepatocyte nuclear factor 4a in hepatoma cells using an oligonucleotide microarray"J Biol Chem. (in press).
• [文献書誌] Yasuda I, et al.: "Acyclic Retinoid Induces Partial Differentiation. Down-Regulates Telomerase Reverse Transcriptase mRNA Expression and Telomerase Activity, and Induces Apoptosis in Human Hepatoma-Derived Cell Lines"J Hepatol. (in press).
• [文献書誌] Moriwaki H: "Energy metabolism in liver cirrhosis : Its characteristics, clinical significance, and possible intervention : Liver Cirrhosis"Springer-Verlag. (2001)