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2001 年度 研究成果報告書概要

レチノイドによる核内転写因子を介した肝発癌制御の遺伝子機構に関する研究

研究課題

研究課題/領域番号 11670490
研究種目

基盤研究(C)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 消化器内科学
研究機関岐阜大学

研究代表者

森脇 久隆  岐阜大学, 医学部, 教授 (50174470)

研究分担者 白鳥 義宗  岐阜大学, 医学部, 助手 (20313877)
四童子 好広  県立長崎シーボルト大学, 看護栄養学部, 教授 (00111518)
研究期間 (年度) 1999 – 2001
キーワードレチノイド / 肝癌 / 化学予防 / クローン除去 / 核内受容体 / アポトーシス / 分子標的 / インターフェロン
研究概要

我々はレチノイドによる肝発癌抑制をテーマとして、一貫して研究を進めてきた。その重要な成績は、以下の通りである。
1)7年間という長期の臨床的追跡調査により、非環式レチノイドが二次原発性肝癌の発生を抑制するのみならず、肝癌の発生を抑制することにより患者の生命予後をも改善することを明らかにした(N Engl J Med,340:1046-1047,1999)。2)この非環式レチノイドは単一の核内受容体にリガンドとして結合するのではなく、かなり広範囲の核内受容体と結合することが明らかとなった。この核内受容体は細胞特異性があり、そのレチノイドとの反応性にも細胞により違いが認められた。これは分化誘導やアポトーシス誘導機序を考える上でも、今後の薬剤デザイン上も重要と考えられた。3)関連する核内受容体のひとつであるレチノイドXレセプターの特定部位(260番目のセリン残基)のリン酸化の状態や、代謝の速度に差があることが明らかになり、これが肝細胞の癌化と強く結びついている可能性が示唆された。4)非環式レチノイドとインターフェロン(IFN)-βを加えることにより相乗的にアポトーシスの誘導を高めることが出来る。この時、非環式レチノイドによりIFN受容体の膜表面への表出、細胞内シグナルであるSTAT1の量ならびにその活性、さらに下流にある2,5AS活性を上昇させることを認めた。
これらの知見は、肝癌細胞内で変化を来した核内受容体分子を標的として、そのリガンドである非環式レチノイドを用いることにより、アポトーシスからすり抜けた癌細胞を再度分化させてアポトーシスに導くという発癌予防の戦略を考えていく上で極めて重要と思われる。

  • 研究成果

    (55件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (55件)

  • [文献書誌] Muto Y.: "Prevention of second primary tumors by an acyclic retinoid in patients with hepatocellular carcinoma"N Engl J. Med. 340. 1046-1047 (1999)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [文献書誌] Nagaki M, et al.: "Tumor necrosis factor a prevents tumor necrosis factor receptor-mediated mouse hepatocyte apoptosis but not Fas-mediated apoptosis : role of NF-kB"Hepatology. 32. 1272-1279 (2000)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [文献書誌] Matsushima-Nishiwaki R, et al.: "Phosphorylation of retinoid X receptor. α at serine 260 impairs its metabolism and function in human hepatocellular carcinoma"Cancer Res. 61. 7675-7682 (2001)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [文献書誌] Shimizu M, et al.: "Mechanism of retarded liver regeneration in plasminogen activator-deficient mice : Impaired activation of hepatocyte growth factor after Fas-mediated massive hepatic necrosis"Hepatology. 33. 569-576 (2001)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [文献書誌] Naiki T, et al.: "Analysis of gene expression profile induced by hepatocyte nuclear factor 4a in hepatoma cells using an oligonucleotide microarray"J Biol Chem. (in press).

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [文献書誌] Yasuda I, et al.: "Acyclic Retinoid Induces Partial Differentfation, Down-Regulates, Telomerase Revcrse Trauscriptase mRNA Expression and Telomerase Activity, and Induces Apoptosis in Human Hepatoma-Derived Cell Lines"J Hepatol. (in press).

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [文献書誌] Moriwaki H: "Energy metabolism in liver cirrhosis : Its characteristics, clinical significance, and possible intervention : Liver Cirrhosis"Springer-Verlag. (2001)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [文献書誌] Muto,Y, Moriwaki,H, Saito,A.: "Prevention of second primary tumors by an acyclic retinoicl in patients with hepatocellular carcinoma"N Engl J Med. 340. 1046-1047 (1999)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [文献書誌] Sano,K, Nagaki,M., Sugiyama,A., Hatakeyama,H., Ohnishi,H., Muto,Y., Moriwaki,H.: "Effects of cytokines on the binding of leukocytes to cultured rat hepatocytes and on the expression of ICAM-1 by hepatocytes"Dig Dis Sci. 44. 796-805 (1999)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [文献書誌] Okuno,M., Moriwaki,H., Onuki,K., Masushige,S., Muto,Y., Scott.L.Friedman, Kato,S., Kojima,S.: "Increased 9, 13-di-os-retinoic acid in rat hepatic fibrosis:Implication for a potential link between retinoid loss and TGF- β Mediated fibrogenesis In vivo."J Hepatology. 30. 1073-1080 (1999)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [文献書誌] Matsushita,T., Ando,K., Kimura,K., Ohnishi,H., Imawari,M., Muto,Y., Moriwaki,H.: "IL-12 Indudes specific cytotoxicity against regenerating hepatocytes in vivo."Int Immunol. 11. 657-665 (1999)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [文献書誌] Kimura,K., Ando,K., Ohnishi,H., Ishikawa,T., Kakumu,S., Takemura,M., Muto,Y., Moriwaki,H.: "Immunopathogenesis of hepatic fibrosis in chronic inflammatory liver disease. Novel fibrosis model in conA induced liver injury."Int Immunol. 11. 1491-1500 (1999)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [文献書誌] Kimura,K., Ando,K., Tomita,E., Ohnishi,H., Ishikawa,T., Kakumu,S., Muto,Y., Moriwaki,H.: "Elevated intracellular IFN- γ- levels in circulating CD8+lymphocytes in patients with fulminant hepatitis"J Hepatol. 31. 579-583 (1999)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [文献書誌] Shiratori,Y., Kanematsu,M., Moriwaki,H.: "Images of interest -Hepatobiliary and pancreatic : A case of severe epigastric pain-"J Gastroenterol Hepatol. 14. 935-939 (1999)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [文献書誌] Naiki,T., Shiratori,Y., Kanematsu,M., Nagaki,M., Murakami,N., Kato,T., Hoshi,H., Moriwaki,H.: "Potential utility of MR cholangiography in the management of endoscopic biliary drainage tubes."Am J Gastroenterol. 19. 2531-2533 (1999)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [文献書誌] Sawada,M., Tsurumi,H., Hara,T., Goto,H., Yamada,T., Oyama,M., Moriwaki,H.: "Graft failure of autologous peripheral blood stem cell transplantation due to acute metabolic acidosis associated with total parenteral nutrition in a patient with relapsed breast cancer."Acta Haematologica. 102. 157-159 (1999)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [文献書誌] Shimizu,M., Yoshimi,N., Yamada,Y., Matsunaga,K., Kawabata,K., Hara,A., Moriwaki,H., Mori,H.f.: "Suppressive effect of chlorogenic acid on N-methy-N-nitrosourer-induced glandular stomach carcinogenesis in male F344 rats"J Toxicol Sci. 24. 433-439 (1999)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [文献書誌] Nagaki,M., Sugivama,A., Osawa,Y., Naiki,T., Nakashima,S., Nozawa,Y., Moriwaki,H.f.: "Lethal hepatic apoptosis mediated by tumor necrosis factor receptor, unlike Fas-mediated apoptosis, requires hepatocyte sensitization in mice."J Hepatol. 31. 997-1005 (1999)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [文献書誌] Kanematsu,M., Shiratori,Y., Hoshi,H., Kondo,H., Matsuo,M., Moriwaki,H.: "Pancreas and peripancreatic vessels : Effect of imaging delay on gadolinium enhancement at dynamic gradient-recalled-echo MR imaging."Jpn J Tomograph. 26. 157-159 (1999)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [文献書誌] Nagaki,M., Tanaka,M., Sugiyama,A., Ohnishi,H., Moriwaki,H.: "Interleukin-10 inhibits hepatic injury and tumor necrosis factor- α and interferon- γ mRNA expression induced by staphylococcal enterotoxin B or 1 ipopolysaccharide in galactosamine-sensitized mice."J Hepatol. 31. 815-824 (1999)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [文献書誌] Nagaki,M., Sugiyama,A., Naiki,T., Ohsawa,Y., Moriwaki,H.: "Control of cyclin-dependent kinase inhibitors, p21 and p27, and cell cycle progression in rat hepatocytes by extracellular matrix"J Hepatol. 32. 488-496 (2000)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [文献書誌] Nagaki,Kd., Iwai,H., Naiki,T., Ohnishi,H., Muto,Y., Moriwaki,H.: "High levels of serum interleukin-10 and tumor necrosis factor- a are associated with fatality in fulminant hepatitis"J Infectious Dis. 182. 1103-1108 (2000)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [文献書誌] Nagaki,M., Naiki,T., Brenner,DA., Osawa,Y., Imose,M., Hayashi,H., Moriwaki,H.: "Tumor necrosis factor a prevents tumor necrosis factor receptor-mediated mouse hepatocyte apoptosis but not fas-mediated apoptosis : role of NK-kB."Hepathology. 32. 1272-1279 (2000)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [文献書誌] Moriwaki,H., Tajika,M., Miwa,Y., Kato,M., Yasuda,I., Shiratori,Y., Okuno,M., Kato,T., Ohnishi,H., Muto,Y.: "Nutritional phamacotherapy of chronic liver disease: From support of liver failure to prevention of liver"J Gastroenterol. 35. 13-17 (2000)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [文献書誌] Kato,M., Asano,H., Miwa,Y., Tajika,M., Tomita,E., Tokuyama,K., Muto,Y., Moriwaki,H.: "Both insulin sensitivity and glucose sensitivity are impaired in patients with non-diabetic liver cirrfosis"Hepatol Res. 17. 93-101 (2000)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [文献書誌] Miwa,Y., Shiraki,M., Kato,M., Tajika,M., Mohri,H., Murakami,H., Kato,T., Ohnishi,H., Morioku,T., Muto,Y., Moriwaki,H.: "Improvement of duel mentabolism by nocturnal energy supplementation in patients with cirrhosis"Hepatol Res. 18. 184-189 (2000)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [文献書誌] Hara,T., Tsurumi,H., Takamura,M., Goto,H., Yamada,T., Sawada,M., Takahash,T., Moriwaki,H.: "Serum-soluble Fas level determines clinical symptoms and outcome of patients with aggressie non-Hodgkin's lymohoma"Am J Hematol. 64. 257-261 (2000)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [文献書誌] Hara,T., Tsurumi,H., Yamada,T., Sawada,M., Moriwaki,H.: "Detection of acutepromyelocytic leukemia ( APL ) cells intermediately differentiated by all-trans retinoid acid in the cerebrospinal fluid: central nervous system involvement in APL"Leuk Lymphoma. 39. 213-215 (2000)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [文献書誌] Kanematsu,M., Shiratori,Y., Hoshi,H., Kondo,H., Matsuio,M., Moriwaki,H.: "Pancrea and peripancreatic vessels : Effect of imaging delay on gadolinium enhancement at dynamic gradient-recalled-echo MR imaging"Radiology. 215. 95-102 (2000)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [文献書誌] Toda,K., Yasuda,I., Nishigaki,Y., Enya,M., Yamada,T., Nagura,K., Sugihara,J., Wakahara,T., Tomita,E., Moriwaki,H.: "Infammatory pseudotumor of the liver with primary sclerosing cholangitis"J Gastroenterol. 35. 304-309 (2000)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [文献書誌] Takenaka,K., Yasuda,I., Araki,H., Naito,T., Fukutomi,Y., Ohnishi,H., Yamakita,H., Hasegawa,T., Sato,H., Shimizu,Y., Matsunami,H., Moriwaki,H.: "Type II citrullinemia in an elderly patient treated with living related partial liver ransplantation"Int Med. 39. 553-558 (2000)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [文献書誌] Tsurumi,H., Goto,H., Hara,T., Moriwaki,H.: "Hydroxyurea-induced fever in a patient with chronic myelogenous leukemia"Int J Hematol. 72. 386-387 (2000)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [文献書誌] Goto,H., Tsurumi,H., Hara,T., Moriwaki,H.: "Lymphoid blast crisis during interferon- α therapy in a patient with chronic myelogenous leukemia in myeloid blast crisis"Int J Hematol. 72. 474-476 (2000)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [文献書誌] Hara,T., Tsurumi,H., Yamada,T., Sawada,M., Moriwaki,H.: "Idiopathic myelofibrosis developing isolated granulocytic sarcoma with der( 1;7 )( q10;p10 ) after splenectomy and finally transforming to acute myelogenous leukemia"Leuk Lymphoma. 39. 427-433 (2000)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [文献書誌] Okuno,M., Adachi,S., Akita,K., Moriwaki,H., Kojima,S., Friedman,SL.: "Liver fibrosis and hepatic stellate cells."Connect Tissue. 32. 401-406 (2000)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [文献書誌] Kato,T., Uematsu,T., Nishigaki,Y., Sugihara,J., Tomita,E., Moriwaki,H.: "Therapeutic effect of balloon-occluded retrograde transvenous obliteration ( B- BTO ) on portal-systemic encephalopathy in patients with liver cirrhosis"Int Med. 40. 688-691 (2001)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [文献書誌] Okuno,M., Akita,K., Moriwaki,H., Kawada,N., Ikeda,K., Kaneda,K., Suzuki,Y., Kojima.S.: "Prevention of hepatic fibrosis by the prorease inhibitor, camostat mesilate, via reduced generation of active TGF- α"Gastroenterology. 120. 1784-1800 (2001)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [文献書誌] Okuno,M., Sano,T., Matsushima-Nishiwaki,R., Adachi,S., Akita,K., Okano,Y., Kojima,S., Moriwaki,H.: "Apoptosis induction by acyclic retinoid : A molecular basis of 'clonal deletion' therapy for hepatocellular carcinoma"Jpn J Clin Oncol. 31. 359-362 (2001)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [文献書誌] Okuno,M., Kojima,S., Moriwaki,H.: "Chemoprevention of hepatocellular carcinoma-concept, progress and perspe ctives"J Gastroenterol Hepatol. 16. 1329-1335 (2001)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [文献書誌] Nagaki,M., Miki,K., Kim,YI., Ishiyama,H., Hirahara,I., Takahashi,H., Sugiyama,A., Muto,Y., Moriwaki,H.: "Development and characterization of a hybrid bioartificial liver using primary hepatocytes entrapped in a basement membrane matrix"Dig Dis Sci. 46. 1046-1056 (2001)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [文献書誌] Matsushima-Nishiwaki,R., Okuno,M., Adachi,S., Sano,T., Akita,K., Moriwaki,H., Fridman,SL., Kojima,S.: "Phosphorylation of retinoid X receptor a at serine 260 impairs its metabolism and function in human hepatocellular carcinoma"Cancer Res. 61. 7675-7682 (2001)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [文献書誌] Yasuda,I., Tomita,E., Enya,M., Kato,T., Moriwaki,H.: "Can endoscopic papillary balloon dilation really preserve sphincter of Odd function ?"Gut. 49. 686-691 (2001)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [文献書誌] Shimizu,M., Kara,A., Okuno,M., Matsuno,H., Okada,K., Ueshima,S., Matsuo,O., Niwa,M., Akita,K., Yamada,Y., Yoshimi,N., Uematsu,T., Kojima,S., Friedman,SL., Moriwaki,H., Mori,H.: "Mechanism of retarded liver regeneration in plasminogen activator-deficient mice : Impaired activation of hepatocyte growth factor after Fas-mediated massive hepatic necrosis"Hepatology. 33. 569-576 (2001)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [文献書誌] Osawa,Y., Nagaki,M., Banno,Y., Yamada,Y., Imose,M., Nozawa,Y., Moriwaki,H., Nakashima,S.: "Possible involvement of reactive oxygen species in D-galactosamine-induced sensitization against tumor necrosis factor- α -induced hepatocyte apoptosis"J Cell Physiol. 187. 374-385 (2001)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [文献書誌] Osawa,Y., Nagaki,M., Banno,Y., Yamada,Y., Nozawa,Y., Moriwaki,H., Nakashima,S.: "Sphingosine kinase regulates hepatoma cell differentiation : Roles of hepatocyte nuclear factor and retinoid receptor."Biochem Biophy Res Commun. 286. 673-677 (2001)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [文献書誌] Osawa,Y., Banno,Y., Nagaki,M., Brenner,DA., Naiki,T., Nozawa,Y., Nakashima,S., Moriwaki,H.: "TNF-α-induced sphingosine 1-phosphate inhibits apoptosis through a phosphatidylinositol 3-kinase/ Akt pathway in human hepatocytes"J Immunol. 167. 173-180 (2001)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [文献書誌] Osawa,Y., Banno,Y., Nagaki,M., Nozawa,Y., Moriwaki,H., Nakashima,S.: "Caspase activation during hepatocyte apoptosis induced by tumor necrosis factor-αin galactosaminesensitized mice"Liver. 21. 309-319 (2001)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [文献書誌] Kondo,H., Kanematsu,M., Shiratori,Y., Itoh,K., Murakami,T., Hori,M., Yasuda,I., Matsuo,M., Nakamura,H., Hoshi,H., Moriwaki,H.: "MR cholangiography with volume rendering : receiver operating characteristic curve analysis in patients with choledocholithiasis"Am J Roentgenol. 176. 1183-1189 (2001)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [文献書誌] Fukuno,K., Tsurumi,H., Yamada,T., Oyama,M., Moriwaki,H.: "Graft failure due to hemophagocytic syndrome after autologous peripheral blood stem cell transplantation"Int J Hematol. 73. 262-265 (2001)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [文献書誌] Fukuno,K., Tsurumi,H., Yoshikawa,T., Yamada,T., Oyama,M., Moriwaki,H.: "A variant form of acute promyelocytic leukemia with marked myelofibrosis"Int J Hematol. 74. 322-326 (2001)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [文献書誌] Takai,S., Shiratori,Y., Kanematsu,M., Yamazaki,K., Naiki,T., Yasuda,I., Nagaki,M., Murakami,N., Kato,T., Takao,H., Shimokawa,K., Hoshi,H., Saji,S., Moriwaki,H.: "Usefulness of MR imaging in the postsurgical monitoring of gallbladder cancer in a patient with bile duct cancer that developed 7 years after resection of ucinous adenocarcinoma of the gallbladder"J Gastroenterol. 36. 787-789 (2001)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [文献書誌] Toda,K., Shiratori,Y., Yasuda,M., Enya,M., Uematsu,T., Shimazaki,M., Fukutomi,Y., Kato,T., Moriwaki,H.: "Therapeutic effect of intraarterial prednisolone injection on severe intestinal Behcet's disease"J Gastroenterol. in press.

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [文献書誌] Yasuda,I. Shiratori,Y., Adachi,S., Obora,A., Takemura,M., Okuno,M., Shidoji,Y., Seishima,M., Muto,Y., Moriwaki,H.: "Acyclic Retinoid Induces Partial Differentiation, Down-Regulates Telomerase Reverse Transcriptase mRNA Expression and Telomerase Activity, and Induces Apoptosis in Human Hepatoma-Derived Cell Lines"J Hepatol. in press.

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [文献書誌] Naiki,T. Nagaki,M., Shidoji,Y., Kojima,H., Imose,M., Kato,T., Ohishi,N., Yagi,K., Moriwaki,H.: "Analysis of gene expression profile induced by hepatocyte nuclear factor 4a in hepatoma cells using an oligonucleotide microarray"J Biol Chem. in press.

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [文献書誌] Kasahara,S., Ando,K., Saito,K., Sekikawa,K., Seishima,M. and Moriwaki,H.: "Essential role of tumor necrosis factor-alpha in the induction of hepatitis B virus ( HBV ) specific cytotoxic T lymphocyte"Hepatology. 34 ( Suppl. ). 309A (2001)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より

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公開日: 2003-09-17  

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