肝細胞癌におけるTGFβシグナル伝達機構の解析および治療への応用

2000 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 11670546
• 研究機関: 関西医科大学
• 研究代表者: 松崎 恒一 関西医科大学, 医学部, 講師 (70278638)
• 研究分担者: 中橋 佳嗣 関西医科大学, 医学部, 助手 (70247930) ; 関 寿人 関西医科大学, 医学部, 助教授 (70163087)
• キーワード: 肝細胞癌 / TGF-β / Smad

研究概要

TGF-βシグナル伝達の研究は、最近伝達物質であるSmadが同定され急速に進歩してきた。我々は、分化型肝細胞癌では、癌細胞の産生するTGF-βが、Smad2/3を介して肝癌の細胞増殖を抑制しているが、かかる癌細胞において抑制型Smad7がTGF-βによる細胞増殖の抑制作用を阻害していることを報告した(Hepatology 2000;32:218-227)。更に一部の未分化癌では、癌細胞の産生するTGF-βが、むしろ自身の癌細胞増殖を促進していることを見出した。またSmad 2の活性化を指標にして、このような癌細胞におけるTGF-βシグナル伝達機構について報告してきた(Cancer Res.2000;60:1394-1402)。また急性・慢性肝障害モデルにおける、TGF-βスーパーファミリー受容体およびリガンドの発現変化を、星(筋線維芽)細胞・肝細胞に分離し調べた。更に、障害肝から星細胞ならびに肝細胞を培養し、これら状態の各種細胞におけるTGF-βに対する生物活性の変化を調べることで、星(筋線維芽)・肝細胞におけるTGF-βシグナル伝達およびその制御機構について考察してきた(Gut 2000;46:719-724,J of Hepatology 2000;32:251-260,J of Hepatology 1998;28:572-581)。
本計画における申請者等が行った予備的実験の結果、TGF-βはHuh-7,HepG2等の肝癌細胞に対して増殖抑制効果を示したが、HCC-T,M等の肝癌細胞では全く増殖抑制効果を認めなかった。TGF-β受容体やSmadにはいずれの細胞にも遺伝子の変異を認めなかったことから、これら生物活性の違いは、Smad 2/3の活性化の状態、ならびに標的遺伝子上に存在するSmad 2/3/4の結合相手となる転写因子の違いで生じているものと思われる。

研究成果

• [文献書誌] Matsuzaki K.,Date M. et al: "Regulatory Mechanisms for TGF-βas Autocrine Inhibitor in Human Hepatocellular Carcinoma : Implications for Rolos of Smads in its Growth"Hepatology. 32. 218-227 (2000)
• [文献書誌] Matsuzaki K.,Date M. et al: "Aitocine Sturlatory Mechanism by TGFβ in human Hepatocellular Carcinoma"Carcer Research. 60. 1394-1402 (2000)
• [文献書誌] Date M.,Matsuzaki K., et al: "Modulation of Transforming Growth Factor-βFunction in Hepatoaites and Hepatic Sollate Cells in Rat Liver Injury"Gut. 46. 719-724 (2000)
• [文献書誌] Date M.,Matsuzaki K., et al: "Differential Regulation of Actirin A Signal Tranduation in Hepatoriter and Hepatic Sollate Cells of Rat Liver Injury"Journal of Hepatology. 32. 251-260 (2000)
• [文献書誌] Matsushita M.,Matsuzaki K., et al: "Down-regulation of TGF-βreceptors in Human Coloractal Cancer : Implications for Cancer Development"British Journal of Cancer. 80(1/2). 194-205 (1999)
• [文献書誌] Date M.,Matsuzaki K., et al: "Differential Expression of Transforming Growth Factor-βReceptors in Hepatoaites and Nonparenchymal Cells of Rat Liver Injury"Journal of Hepatology. 28. 572-581 (1998)