炎症性サイトカインによる癌-間質相互作用を介した肺癌増殖促進効果の解析と制御

2000 年度 研究成果報告書概要

• 研究課題/領域番号: 11670563
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 呼吸器内科学
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 西條 康夫 東北大学, 医学部・附属病院, 助手 (10270828)
• 研究分担者: 田澤 立子 東北大学, 加齢医学研究所, 助手 (70301041)
• 研究期間 (年度): 1999 – 2000
• キーワード: 肺癌 / 遺伝子導入 / IL-1β / 癌-間質相互作用 / HGF

研究概要

本研究はマウス肺癌細胞Lewis lung carcinoma(LLC)にヒトIL-1β遺伝子を導入し(LLC/IL-1β)、in vivoにおける固形腫瘍への増殖への影響を、炎症および癌-間質相互作用から解析するものである。
平成11年度研究成果:LLC/IL-1β細胞はin vivoで腫瘍の増殖が促進され、その機序として血管新生が考えられた。LLC/IL-1β細胞から、VEGF,MIP-2などの血管新生誘導因子の過剰分泌が認められた。
平成12年度は主要な血管新生誘導因子である肝細胞増殖因子(HGF)に焦点を絞り以下の事実を明らかにした。
1.LLC/IL-1β腫瘍に含まれるHGF濃度はコントロールに比べて4倍と有意に高値を示した。
2.HGFは主に腫瘍の間質を構成する線維芽細胞から分泌されていることがin situ hybridizationで確認された。
3.抗血管新生薬であるTNP-470を使うことにより血管新生を抑制すると腫瘍の増殖が抑制されることが示された。
4.HGFのアンタゴニストであるHGF/NK4遺伝子発現アデノウイルスベクターをLLC/IL-1β腫瘍に導入することにより腫瘍の増殖を抑制することが明らかとなった。
LLC/IL-1β細胞は腫瘍細胞自身がまた周囲の間質細胞働きかけ、血管新生因子の分泌を促し、腫瘍の増殖を促進させることが判明した。また、抗血管新生療法が固形腫瘍の治療に有用であることが判明した。ヒトの腫瘍を想定した場合、炎症により炎症細胞から、また腫瘍細胞自身からIL-1βなどの炎症性サイトカインが分泌されることにより血管新生が誘導され、結果として固形腫瘍の増殖が促進されることが考えられる

研究成果

• [文献書誌] Tanaka M,Narumi K,Isemura M,Abe M,Sato M,Saijo Y et al.: "Expression of the 37-kda laminin binding protein in murine lung tumor cell correlates with tumor angiogenesis."Cancer Letters. 153. 161-167 (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Inoue A,Narumi K,Matsubara N,Sugawara S,Saijo Y et al.: "Combined administration of wild-type p53 adenoviral vector and anti-cancer drugs enhances G1 arrest in human lung cancer cells irrespective of the p53."Cancer Letters. 157. 105-112 (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Tanaka M,Saijo Y,Sato G,Suzuki T,Tazawa R,Satoh K,Nukiwa T.: "Induction of antitumor immunity by combined immunogene therapy using IL-2 and IL-12 in low antigenic lewis lung carcinoma."Cancer Gene Therapy. 7. 1481-1490 (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Yasuo Saijo, Xin Hong, Masashi Tanaka, Ryushi Tazawa, Shu Qin Liu, Kaoru Saijo, Tadao Ohno, Kaoru Koike, Kazuhiro Ohkuda, Ken Satoh, and Toshihiro Nukiwa: "Autologous high-killing cytotoxic T lymphocytes against human lung cancer are induced using IL-1β, IL-2, IL-4 and IL-6 : Possible involvement of dendritic cells."Clin Cancer Res.. 5. 1203-1209 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Takuji Suzuki, Yasuo Saijo, Masahito Ebina, Masahiro Yaekashiwa, Masayoshi Minegishi, Shigeru Tsuchiya, Tasuke Konno, Shuichi Ono, Yuji Matsumura, Shigefumi Fujimura, and Toshihiro Nukiwa: "Bilateral pneumothoraces with multiple bullae in a patient with bronchiolitis obliterans 10 years after allogeneic bone marrow transplantation."Bone Marrow Transplantation.. 23. 829-831 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] George Sato, Yasuo Saijo, Bine Uchiyama, Nobuko Kumano, Shun-ichi Sugawara, Shigefumi Fujimura, Masami Satoh, Motoyasu Sagawa, Kazuhiro Ohkuda, Kaoru Koike, Yuko Minami, Ken Satoh, and Toshihiro Nukiwa.: "Prognostic value of nucleolar protein p120 in patients with resected lung adenocarcinoma"J Clin Oncol. 17. 2721-2727
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Masashi Tanaka, Koh Narumi, Mamoru Isemura, Mayumi Abe, Yasufumi Sato, Yasuo Saijo, Toshihiro Nukiwa, and Ken Satoh.: "Expression of the 37-kDa laminin binding protein in murine lung tumor cell correlates with tumor angiogenesis."Cancer Letter.. 153. 161-168 (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Akira Inoue, Koh Narumi, Nobumichi Matsubara, Shun-ichi Sugawara, Yasuo-Saijo, Ken Satoh, and Toshihiro Nukiwa.: "Combined administration of wild-type p53 adenviral vector and anti-cancer drugs enhances G1 arrest in human lung cancer cells irrespective of the status of p53 gene."Cancer Letter. 157. 105-112 (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Masashi Tanaka, Yasuo Saijo, George Sato, Takuji Suzuki, Ryushi Tazawa, Ken Satoh, and Toshihiro Nukiwa.: "Induction of antitumor immunity by combined immunogene therapy using IL-2 and IL-12 in Low Antigenic Lewis Lung Carcinoma."Cancer Gene Therapy. 7. 1481-1490 (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Saito J, Nakai Y, Saijo Y, Nukiwa T, Koinumaru S, Matsuura Y, Aso N, Yamane Y, Tsukamoto T, Sayama T, Nakabayashi T: "A phase II trial of oral UFT plus cisplatin (CDDP) in patients with non-small cell lung cancer (NSCLC)."Lung Cancer. 31. 285-293 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より