アミロイド蛋白による海馬軸索輸送の障害:アルツハイマー病との関連

2000 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 11670638
• 研究機関: 北里大学
• 研究代表者: 比留間 弘美 北里大学, 医学部, 助教授 (10238397)
• キーワード: アミロイド蛋白 / 海馬 / 軸索輸送 / アルツハイマー病

研究概要

近年のアルツハイマーに関する研究成果は、アルツハイマー病の成因にアミロイドβ蛋白(Aβ)およびその前駆物質であるアミロイド前駆体蛋白質(APP)が深く関与していることを示唆してきた。しかし、その詳細は不明である。本研究では、AβおよびAPPが海馬神経細胞の軸索輸送の与える影響を明らかにすることを目的とし、さらに、これらの物質によって誘導される軸索輸送の障害がアルツハイマー病に関与する可能性について考察する。
本年度は、前年度に確立したマウス胎児の海馬神経細胞の培養法とパッチパイペットを用いて細胞内に薬物を投与しながらの軸索輸送観察技術法を用いて、以下の実験を行った。APPを細胞内に投与したところ、Aβと同様に(Aβに関しては昨年度に検証済みである)、海馬神経細胞の軸索輸送は順行性、逆行性共にただちに抑制された。また、ミトコンドリアの軸索内輸送も抑制された。このことは、Rhodamine 123で生体染色したミトコンドリアの軸索内輸送について調べた結果と一致した。これらの結果から、APPはAβと共に海馬軸索輸送をミトコンドリアの輸送を含め抑制することが明らかとなった。さらに、AβやAPPの軸索輸送抑制反応は、細胞死をもたらすよりずっと早く起こることから、これらの物質による軸索輸送抑制がやがて細胞死に結びつく可能性も示唆された。以上の結果から、AβやAPPによる軸索輸送抑制作用はアルツハイマー病の一要因であることが推察された。

研究成果

• [文献書誌] Hiruma H,Saito A,Ichikawa T,Kiriyama Y,Hoka S,Kusakabe T,Kobayashi H,Kawakami T.: "Effects of substance P and calcitonin gene-related peptide on axonal transport in isolated and cultured adult mouse dorsal root ganglion neurons."Brain Research. 883・2. 184-191 (2000)
• [文献書誌] Hiruma H,Ichikawa T,Kobayashi H,Hoka S,Takenaka T,Kawakami T.: "Prostaglandin E_2 enhances axonal transport and neuritogenesis in cultured mouse dorsal root ganglion neurons."Neuroscience. 100・4. 885-891 (2000)
• [文献書誌] Ichikawa T,Ishihara K,Kusakabe T,Hiruma H,Kawakami T,Hotta K.: "CGRP modulates mucin synthesis in surface mucus cells of rat gastric oxyntic mucosa."American Journal of Physiology Gastrointestinal & Liver Physiology. 279・1. G82-G89 (2000)
• [文献書誌] Ichikawa T,Ishihara K,Hayashida H,Hiruma H,Saigenji K,Hotta K.: "Effects of ecabet sodium,a novel gastroprotective agent, on mucin metabolism in rat gastric mucosa."Digestive Diseases & Sciences. 45・3. 606-613 (2000)
• [文献書誌] Shinohara K,Hiruma H,Funabashi T,Kimura F.: "GABAergic modulation of gap junction communication in slice cultures of the rat suprachiasmatic nucleus."Neuroscience. 96・3. 591-596 (2000)