若年性パーキンソニズムのパーキン遺伝子の変異解析とパーキン蛋白質の機能解析

2000 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 11670641
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 服部 信孝 順天堂大学, 医学部, 講師 (80218510)
• 研究分担者: 松峯 宏人 順天堂大学, 医学部, 助手 (90255670) ; 小林 智則 順天堂大学, 医学部, 助手 (50266053) ; 水野 美邦 順天堂大学, 医学部, 教授 (30049043)
• キーワード: AR-JP / Ubiquitin-protein ligase / Young onset Parkinson's disease / Lewy body / UbcH7 / Ubiquitin-proteasome pathway

研究概要

常染色体劣性若年性パーキンソニズム(AR-JP)はパーキン遺伝子変異に伴うことが我々の研究グループにより明らかにされている.変異はパーキン遺伝子多岐に渡っており,世界中にその変異を持つ若年性パーキンソン病が存在することが分かった.しかしながら,その機能については何も分かっていなかったが,やはり我々の研究グループによりパーキンがUbcH7と反応するユビキチンリガーゼであることが明らかにされた.ユビキチンシステムはubiquitin activating enzyme(E1),ubiquitin conjugating enzyme(E2),そしてubiquitin ligase(E3)より構成されている.このシステムは細胞周期や受精など様々な現象に関わっており,神経細胞死においてもこの系が働いていることは重要な新しい知見である.AR-JPではubiquitinの付加反応が起こらず細胞にとって細胞毒性を示す基質が蓄積することで細胞死がおこると考えられる.実際患者で認められた変異型は全てE3活性を持っていなかった.現在yeast two hybrid系を用いて14クローンの基質候補を単離できており,詳細な解析を行っている.レビー小体はパーキンソン病の病理学的マーカーであり,ubiquitin陽性であることが分かっている.その細胞内封入体が存在しないAR-JPの原因遺伝子産物がE3であったことは他の神経変性疾患での病態解明の上で重要な情報となるであろう.

研究成果

• [文献書誌] Hattori N. et al.: "Autosomal recessive juvenile parkinsonism : akey to understanding nigral degeneration in sporadic Parkinson's disease"Neuropathology. Suppl.5. 85-90 (2000)
• [文献書誌] Hattori N. et al.: "Importance of familial Parkinson's disease and parkinsonism to the understanding of nigral degeneration in sporadic Parkinson's disease"J Neural Transm.. Suppl.60. 85-100 (2000)
• [文献書誌] Shimura H. et al.: "Familial parkinson's disease gene product, Parkin, is a ubiquitin-protein ligase"Nature Genet.. 25. 302-305 (2000)
• [文献書誌] Kobayashi T. et al.: "Exonic deletion mutations of the parkin gene among sporadic patients with Parkinson's disease"Parkinsonism Related Disord. 6. 129-131 (2000)
• [文献書誌] Nisipeanu P. et al.: "Autosomal-recessive juvenile parkinsonism in a Jewish Yemenite kindred : mutation of Parkin gene"Neurology. 53. 1602-1604 (2000)
• [文献書誌] Yamamura Y. et al.: "Autosomal recessive early-onset parkinsonism with diurnal fluctuation : clinicopathological characteristics and molecular genetic identification"Brain Dev.. Suppl.22. 87-91 (2000)