| 研究概要 |
短時間の心筋虚血再灌流刺激(ischemic preconditioning)による心筋保護作用に心筋KATPチャネル開口が必須である。KATPチャネルはチャネルporeとしての内向き整流チャネルとその調節蛋白スルフォニルウレア受容体による複合体であり、それぞれKir6.1、Kir6.2とSUR1、SUR2A,B,Cがクローニングされている。心筋細胞膜KATPチャネルはKir6.2+SUR2Aで構成されるが、最近ミトコンドリアKATPチャネルの存在とその心筋保護機構への関与が指摘されている。申請者らは、ラットを用いたin vivoの実験系において心筋虚血刺激によりKir6.1のmRNAおよび蛋白の特異的発現増加が虚血部および非虚血部にみられ、このシグナリングへの組織アンジオテンシン系が関与をみた。さらにCOS7細胞でKir6.x単独、Kir6.x+SUR1,Kir6.x+SUR2Aの蛋白発現の細胞内分布を共焦点顕微鏡で検討し、Kir6.x単独発現、Kir6.1+SUR2Aの細胞質への非特異的分布、Kir6.x+SUR1、Kir6.2+SUR2Aの細胞膜分布を確認した。一方、いずれの構成蛋白もミトコンドリア内膜への分布はみられなかった。また家兎の虚血再灌流モデルを用いて、KATPチャネルのミトコンドリア選択的開口薬diazoxide、非選択的開口薬cromakalimによる心筋梗塞サイズ縮小効果、非選択的開口阻害薬glibenclamideのischemic preconditioningの心筋保護作用にたいする抑制効果を検討したところ、diazoxideの梗塞サイズ縮小効果はみられず、cromakalimの梗塞サイズ縮小効果とglibenclamideの抑制効果が得られた。以上より心筋細胞膜に局在するKir6.2+SUR2Aが心筋保護作用に重要であることがわかった。
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