心不全における中枢性交感神経活動亢進機序の解明 -中枢内一酸化窒素遺伝子導入による検討-

1999 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 11670689
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 廣岡 良隆 九州大学, 医学部, 助手 (90284497)
• 研究分担者: 市来 俊弘 九州大学, 医学部, 助手 (80311843) ; 田川 辰也 日本学術新興会, 特別研究員
• キーワード: 一酸化窒素 / アンジオテンシン / 心不全 / 遺伝子導入法 / 血圧 / 心拍数 / 交感神経系 / 脳

研究概要

1 心不全動物モデルの作成:(1)ラット(WKY)の腹部大動脈と下大動脈の間にシャントを作成し、さらのシャント部位より遠位部の大動脈に狭窄を作成した。これによりシャント量が増加するためより心不全が生じやすい状態を作り出すことが可能であった。6〜8週間後、心血行動態および神経体液性因子の評価を行った。心エコー図法による評価により左室経の拡大、駆出率の低下が認められ、左室拡張終期圧の増加、左室重量、肺うっ血が認められた。また、尿中ノルエピネフリン濃度が対照群に対して有意に増加していた。(2)ラット(WKY)の左前下降枝を結紮することにより心筋梗塞を作成し心不全モデルとして用いて実験を行っている。(3)さらに、マウスの心筋梗塞モデルを作成しノックアウトマウスを用いた実験に備える準備を行った。
2 心不全における脳内レニンーアンジオテンシン系の役割:(1)のラットを用いて延髄孤束核内へアンジオテンシン1型受容体拮抗薬を微量注入すると血圧、心拍数、腎交感神経活動の低下が認められた。一方、対照群ではほとんど変化が認められなかった。さらに、延髄のアンジオテンシン変換酵素のmRNAをNorthern blot analysisで評価すると心不全群において増加していた。これらの成績は、心不全において延髄孤束核内のアンジオテンシンが活性化されており交感神経活動増加に関与していることを示唆する。(論文作成中)。
3 脳内局所への遺伝子導入法の確立:アデノウイルスをベクターとして一酸化窒素合成酵素(NOS)遺伝子をラット延髄孤束核内へ導入することに成功した。約1週間をピークとしてNOS活性の増加が認められた。テレメトリーシステムを用いた血行動態の測定においては血圧、心拍数の低下が認められた。さらに1日尿中ノルエピネフリン排泄量も認められ、交感神経活動の減少によりこれらの血行動態の変化が生じたと考えられた(Faseb J 13:A777,1999、第22回日本高血圧学会総会発表)。

研究成果

• [文献書誌] Hirooka Y,et al.: "Endothelin-1 facilitates synaptic transmission in the nucleus tractus solitarii in normotensive rats but not in spontaneously hypertensive rats"Hypertension Research. 22. 43-48 (1999)
• [文献書誌] Shihara M,et al.: "Cholinergic system in the nucleus of the solitary tract in rats"American Journal of Physiology. 276. R1141-1148 (1999)
• [文献書誌] Eshima K,et al.: "Angiotensin in the NTS contributes to neurogenic hypertension caused by chronic NO synthase inhibition"Hypertension. 135(in press). (2000)
• [文献書誌] 廣岡良隆: "脳内一酸化窒素"血圧. 6. 997-1002 (1999)
• [文献書誌] 廣岡良隆: "心不全例における血圧調節機構"呼吸と循環. 48(印刷中). (2000)
• [文献書誌] 廣岡良隆: "脳内遺伝子導入法における循環調節機序の解明"最新医学. 55(印刷中). (2000)
• [文献書誌] 廣岡良隆ほか: "心不全の病態と交感神経系 心不全と神経体液性因子"医学書院. (1999)
• [文献書誌] 廣岡良隆ほか: "脳内NOと血圧調節 高血圧"日本臨床社. (2000)