心筋組織と血管壁におけるアドレノメデュリンの役割の解明と治療学的応用

1999 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 11670695
• 研究機関: 宮崎医科大学
• 研究代表者: 加藤 丈司 宮崎医科大学, 医学部, 助手 (20274780)
• キーワード: アドレノメデュリン / 左室肥大 / 心筋細胞 / 心線維芽細胞 / 心筋肥大 / 心筋リモデリング / cAMP / 局所調節因子

研究概要

目的と方法: アドレノメデュリン(AM)は、強力な降圧作用を有する生理活性ペプチドである。高血圧モデルラットの心筋内のAM遺伝子発現やAM含有量が左室肥大の程度と関連して増加することから、AMが心筋肥大や心筋リモデリングに対して重要な役割を担っている可能性を考えた。そこで、新生児ラットから心筋細胞と心線維芽細胞を単離、培養してAMの心肥大や心筋リモデリングに対する役割の解明を試みた。
結果: 培養心筋細胞からはAMが分泌され、アンジオテンシンII(Ang II)や胎児牛血清などの液性因子により産生・分泌が亢進した。また、AMはAng IIによる蛋白合成の増加を抑制し心筋細胞のサイズを減少させた。抗AMモノクローナル抗体を用いて心筋細胞から分泌されたAMの作用を中和したところ、蛋白合成が増加した。また、心線維芽細胞もAMを産生・分泌しており、Ang IIやエンドセリンー1(ET-1)の添加により産生・分泌が亢進した。さらにAMは同細胞において基礎値のみならずAng II投与下のDNA合成や蛋白合成亢進を細胞内cAMPの上昇を介して抑制することが明らかになった。さらに、抗AMモノクローナル抗体を用いて心線維芽細胞から分泌されたAMの作用を中和すると、細胞内cAMPが低下しDNA合成や蛋白合成が亢進した。
結論: 培養心筋細胞および心線維芽細胞がAMを産生・分泌しており、心肥大促進作用を有する液性因子により分泌が亢進する。分泌されたAMは心筋細胞の肥大を抑制し、心線維芽細胞の増殖をcAMP依存性に抑制した。すなわち、AMが心筋における局所調節因子として心肥大や心筋リモデリングに対して抑制的に作用している可能性が明らかになった。現在、心筋の肥大や心筋リモデリングに対してAMの臨床応用の可能性を検討する基礎研究を展開しつつある。

研究成果

• [文献書誌] TSURUDA,T.,et al.: "Enhanced adrenomedullin production by mechanical stretch in cultured rat cardiomyocytes."Hypertension. (in press). (2000)
• [文献書誌] HIRAYAMA,N.,et al.: "Secretion and clearance of the mature form of adrenomedullin in humans."Life Sci.. 64. 2505-2509 (1999)
• [文献書誌] ETOH,T.,et al.: "Differential hormonal profiles of adrenomedullin and proadrenomedullin N-terminal 20 peptide in patients with heart failure and effect of treatment on their plasma levels."Clin.Cardiol.. 22. 113-117 (1999)
• [文献書誌] KATO.J.,et al.: "Plasma adrenomedullin and natriuretic peptides in patients with essential or malignant hypertension."Hypertens.Res.. 22. 61-65 (1999)
• [文献書誌] HIRAYAMA,N.,et al.: "Molecular forms of circulating adrenomedullin in patients with congestive heart failure."J.Endocrinol.. 160. 297-303 (1999)
• [文献書誌] TSURUDA,T.,et al.: "An autocrine or a paracrine role of adrenomedullin in modulating cardiac fibroblast proliferation."Cardiovasc.Res.. 43. 958-967 (1999)
• [文献書誌] TSURUDA,T.,et al.: "Enhanced adrenomedullin production by mechanical stretch in cultured rat cardiomyocytes."Hypertension. (in press). (2000)
• [文献書誌] HIRAYAMA,N.,et al.: "Secretion and clearance of the mature form of adrenomedullin in humans."Life Sci.. 64. 2505-2509 (1999)
• [文献書誌] ETOH,T.,et al.: "Differential hormonal profiles of adrenomedullin and proadrenomedullin N-termianl 20 peptide in patients with heart failure and effect of treatment on their plasma levels."KATO.J.,et al.. 22. 113-117 (1999)
• [文献書誌] KATO.J.,et al.: "Plasma adrenomedullin and natriuretic peptides in patients with essential or malignant hypertension."Hypertens.Res.. 22. 61-65 (1999)
• [文献書誌] HIRAYAMA,N.,et al.: "Molecular forms of circulating adrenomedullin in patients with congestive heart failure."J.Endocrinol.. 160. 297-303 (1999)
• [文献書誌] TSURUDA,T.,et al.: "An autocrine or a paracrine role of adrenomedullin in modulating cardiac fibroblast proliferation."Cardiovasc.Res.. 43. 958-967 (1999)