摘出ヒト心房筋の興奮収縮連関に対するブラジキニンの作用

2000 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 11670717
• 研究機関: 金沢医科大学
• 研究代表者: 今西 愿 金沢医科大学, 医学部, 教授 (90108689)
• 研究分担者: 倉田 康孝 金沢医科大学, 医学部, 講師 (00267725)
• キーワード: ブラジキニシ / 心筋 / 興奮収縮連関 / 微小電極法 / ストレンゲージ法 / パッチクランプ法 / ランプクランプ

研究概要

<目的・方法>
近年、心不全や高血圧などに対しアンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害薬が利用され、有効であるとの報告が相次いでいる。これは、本剤投与によりアンジオテンシンII産生を抑制すると同時にブラジキニン(BK)活性の増強が生じることによると考えられている。しかしBKの興奮収縮連関に関する動物心房筋に対する直接作用を検討した報告はあるが、心室筋またはヒトの心房筋や心室筋に関する検討は見当たらない。また心室筋細胞膜にもBK受容体(B_2)の存在することが分かった。そこで、心手術時に得たヒト心房筋、モルモットや家兎の心室乳頭筋を標本とし、電気生理学的には微小電極法、パッチクランプ法を駆使し、また収縮張力に関してはストレンゲージ法を用い検討することにした。そこで得られたBKの心筋作用を分析することにより、心筋BK受容体情報伝達機構の分子生理・薬理学的解明が本研究の目的である。
<結果・考察>
本年度は、主にモルモット(250〜350g)の左・右心室より摘出した乳頭筋(1.5×15mm)を標本として、正常Tyrode液(1.8mM-Ca^<2+>,5.4mM-K^+含有)灌流下で活動電位と収縮張力を同時記録してコントロールとし、次いで各種濃度のBK(10^<-9>〜10^<-5>モル)を灌流し上記パラメターをコントロールと比較した。比較的低濃度(10^<-9>〜10^<-7>モル)のBK添加後2〜3分には活動電位持続時間延長に伴い収縮張力は増強したが(陽性変力効果)、その数分後には陰性変力効果に転じ、2相性の変化を示した。BK受容体阻害薬(HOE 140)存在下や心内皮細胞を選択的に除去(Triton X)すると、後半の陰性変力作用が減弱する傾向がみられた。この所見はBKの後半の作用は、BK受容体を介する内皮産生物質による作用発現の可能性が示唆される。前半の陽性変力効果は、BKによる交感神経末端からノルアドレナリン分泌によりもたらされたとも推定できる。モルモットの単離心室筋細胞から得た活動電位とランプクランプによる半定常状態の電流-電圧曲線に対するBK(10^<-6>M)の作用を検討したところ、両者ともにBKの有意な効果は認めなかった。この点に関し、未だ例数が少ないので、重ねて実験をすすめる必要があり、これと共に今後はB_2受容体の非ペプチド性作用薬や拮抗薬を併用した詳細な検討をヒト心房筋・心室筋についても行う予定である。

研究成果

• [文献書誌] Ichiro Hisatome: "Block of sodium channels by divalent mercury : Role of specific cysteinyl residues in the P-loop region"Biophysical Journal. 79・3. 1336-1345 (2000)
• [文献書誌] 今西愿: "心筋異常自動能発現の電気生理学的機序"金沢医大総合医学研究所年報. 11. 1-19 (2000)
• [文献書誌] Yasutaka Kurata: "Mechanisms of cation permeation in cardiac sodium channel.: Description by dynamic pore model."Biophysical Journal. 77・4. 1885-1904 (1999)
• [文献書誌] Tomio Matsuda: "Effects of nicardipine and bupivacaine on early afterdepolarization in rabbit sinoatrial node cells : A possible mechanism of bupivacaine-induced arrhythmias."General Pharmacology. 33・2. 115-125 (1999)
• [文献書誌] Yasunori Tanaka: "Enhancing effects of salicylate on tonic and phasic block of Na^+ channels by class Iantiarrhythmic agents in the ventricular myocytes and the guinea pig papillary muscle."Biochimica et Biophysica Acta. 1418・2. 320-334 (1999)
• [文献書誌] Yasutaka Kurata: "Effect of sulfhydryl oxidoreduction on permeability of cardiac tetrodotoxin-insensitive sodium channel."Life Sciences. 63・12. 1023-1035 (1998)
• [文献書誌] Yasutaka Kurata: "Control and Diseases of Sodium Dependent Transport Protein and Ion channels. (Mechanisms of cation permeation in cardiac sodium channel : description by dynamic pore model : 分担)"Elsvieeer Science B.V.. 440(2:) (2000)
• [文献書誌] 今西愿: "内科学進歩のトピックス(心筋伸展による不整脈発現の機序:分担)"九州大学出版会. 394(4:) (1998)