乳児白血病発症の分子生物学的、疫学的研究

2001 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 11670742
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 小林 美由紀 東京大学, 医学部・附属病院, 講師 (60205391)
• 研究分担者: 川口 裕之 東京大学, 医学部・附属病院, 助手 (00313130) ; 滝 智彦 東京大学, 医学部・附属病院, 助手 (50322053) ; 林 泰秀 東京大学, 医学部・附属病院, 講師 (30238133)
• キーワード: 乳児白血病 / MLL遺伝子 / AF4遺伝子 / AF5q31遺伝子 / t(4 ; 11) / gene chip / LAF4遺伝子 / FMR2遺伝子

研究概要

乳児白血病で高頻度にみられる11q23転座型急性リンパ性白血病(ALL)は予後不良である。本年11q23領域より単離されたMLL遺伝子を用いて乳児急性骨髄性白血病でみられたt(X ; 11)よりSEPTIN6遺伝子を単離した。この遺伝子は12個のエクソンから構成され、タイプ1は427個、タイプ2は434個のアミノ酸コードし、t(11 ; 17)から単離されたAF17q25遺伝子産物と高い相同性を有し、さらにt(11 ; 22)から単離されたCDCREL1とを高い相同性を示した。SEPTIN6の切断点はAF17q25と同様N末端側に存在し、ほぼ全長がMLLと融合し、類似の融合蛋白を形成すると考えられた。SEPTIN6とAF17q25は、成人組織では脳を除いたほとんどの組織で強く発現していたが、胎児組織では、SEPTIN6の発現は心臓、肺、肝臓では発現していたが、AF17q25は肺、脳、肝臓での発現が強かったのに対して心臓ではほとんど発現していなかった。このMLL-SEPTIN6キメラ遺伝子をもつ乳児AMLは、3例ともFAB分類M1とM2であり、従来のMLL再構成のあるM4, M5とは異なっていた。今年度はさらにDNAマイクロアレイを用いて、t(4 ; 11)-とt(11 ; 19)-ALLの新鮮白血病検体で発現プロファイルを検討した。これらの白血病検体各8例よりRNAを抽出し、Affymetrix社のGene Chipによる解析を行った。これらの新鮮白血病検体はほとんどがALLに特異的とされる遺伝子の発現がみられ、t(4 ; 11)の1例のみは急性骨髄性白血病に特異的とされる遺伝子の発現もみられたが、mixed lineageの性状を有することが示唆された。t(4 ; 11)とt(11 ; 19)で同じ発現パターンがみられる遺伝子がみられ、MLL再構成で共通して発現する遺伝子を探索している。またt(4 ; 11)とt(11 ; 19)で異なった発現プロファイリングを示す遺伝子もみられ、現在real-time PCRで発現を確認し、その詳細を検討している。

研究成果

• [文献書誌] Tatsumi K.: "The CDCREL1 gene fused to MLL in de novo acute myeloid leukemia with t(11 ; 22)(q23 ; q11.2) and its frequent expression in myeloid leukemia cell lines"Genes Chromosomes Cancer. 30. 230-235 (2001)
• [文献書誌] Niitsu N.: "Sensitization by 5-aza-2'-deoxycytidine of leukaemia cells with MLLabnormalities to induction of differentiation by all-trans retinoic acid and 1 alpha, 25-dihydroxyvitamin D3"Br J Haematol. 112. 315-326 (2001)
• [文献書誌] Niitsu N.: "Downregulation of MLL-CBP fusion gene expression is associated with differentiation of SN-1 cells with t(11 ; 16)(q23 ; p13)"Oncogene. 20. 375-384 (2001)
• [文献書誌] Ohnishi H.: "An infant with t(4 ; 11)(q21 ; q23) acute lymphoblastic leukemia successfully treated using immunomagnetically purged autologous bone marrow transplantation"Med Pediatr Oncol. 36. 388-389 (2001)
• [文献書誌] Shibuya N.: "t(10 ; 11)-Acute Leukemias with MLL-AF10 and MLL-ABI1 Chimeric Transcripts ; Specific Expression Patterns of ABI1 Gene in Leukemia and Solid Tumor Cell Lines"Genes Chromosomes Cancer. 32. 1-10 (2001)
• [文献書誌] Ono R.: "SEPTIN6, a Human Homologue to Mouse Septin6, Is Fused to MLL in Infant Acute Myeloid Leukemia with Complex Chromosomal Abnormalities Involving 11q23 and Xq24"Cancer Res. 62. 333-337 (2002)