ヒト免疫異常症におけるCD40/CD40リガンド分子の役割

1999 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 11670745
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 野々山 恵章 東京医科歯科大学, 医学部, 助手 (40280961)
• 研究分担者: 森尾 友宏 東京医科歯科大学, 医学部, 助手 (30239628)
• キーワード: CD40 / CD40リガンド / 免疫不全症

研究概要

1)伴性劣性高IgM症候群(XHIM)におけるCD40リガンド異常の検討
伴性劣性高IgM症候群の責任遺伝子がCD40リガンドであることを明らかにしたが、国内症例を多数集積し、新規遺伝子異常を見出した。遺伝子診断を簡便にするためSSCP法も確立した。また、患者血清中の可溶化CD40リガンドをELISAで測定し、典型的な患者では可溶化CD40リガンドが全く検出されないことを明らかにし、血清診断が可能であることを示した。また、保因者では、可溶化CD40リガンドが低下していることも見出した。
2)CD40シグナル伝達異常による高IgM症候群の病態解析
女性の高IgM症候群患者を見出し、その末梢血B細胞を可溶化CD40リガンドで刺激し、増殖、表面マーカー発現、IgEクラススイッチの異常の有無を検討した結果、増殖が障害されている症例、表面マーカー発現が障害されている症例、IgEクラススイッチが障害されている症例、など、多彩な異常が見出された。
3)CD40シグナルに関わる分子の検討
CD40シグナルに関わる分子として、Kuを同定した。すなわちKu分子が、CD40細胞内領域に結合し、刺激後チロシンリン酸化し、核内に移行することを見出した。また、刺激により、Ku分子を介してB細胞のDNA-PK活性が上昇することも見出した。このことは、Ku分子がCD40によるクラススイッチに関与していることを示している。

研究成果

• [文献書誌] Morio,T.,H.Hanishsian,L.Bacharier,H.Teraoka,S.Nonoyama,et al: "Ku in the cytoplasm assocates with CD40 in human B Cells and translocates into the nucleus following incubation with IL-4 and anti-CD40 mAb"Immunity. 11. 339-348 (1999)
• [文献書誌] Nonoyama,S.: "Recent advances in the diagnosis of x-linked agammaglobulinemia (XLA)"Intern.Med. 38. 687-688 (1999)
• [文献書誌] Kajiwara,M.,S.Nonoyama.: "WASP is involved in proliferation and differentiation of human haematopoietic progenitors in vitro"Br.J.Haematol.. 107. 254-262 (1999)
• [文献書誌] Kato,M.,H.Miki,K.Imai,S.Nonoyama,et al: "Wiskott-Aldrich syndrome protein induces actin clustering without direct binding to CDc42"J.Biol.Chem.. 274. 27225-27230 (1999)
• [文献書誌] Imai,K., S. Nonoyama, et al.: "The pleckstrin homology domain of the Wiskott-Aldrich syndrome protein is involved in the organization of actin cytoskeleton"Clin.Immunol.. 92. 128-137 (1999)
• [文献書誌] Kubota T., S. Nonoyama, et al: "A new assay for the analysis of X-chromosome inactivation based on methylation-specific PCR"Human Genetics.. 104. 49-55 (1999)