ヒト免疫異常症におけるCD40/CD40リガンド分子の役割

2000 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 11670745
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 野々山 恵章 東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 講師 (40280961)
• 研究分担者: 森尾 友宏 東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 助手 (30239628)
• キーワード: CD40 / CD40リガンド / 免疫不全症

研究概要

1)伴性劣性高IgM症候群(XHIM)におけるCD40リガンド異常の検討
我々は、伴性劣性高IgM症候群の責任遺伝子がCD40リガンドであることを明らかにしたが、その後国内症例を集積し、32例を遺伝子診断で確定した。この検討により新規遺伝子異常を見出すとともに、遺伝子異常と臨床症状との相関を示した。また臨床的にT細胞機能不全がほとんどの症例で認められることも示し、その結果長期予後が不良のため造血幹細胞移植の適応になることを明らかにした。また、患者では血清可溶化CD40リガンドが全く検出されないことを明かにし、血清診断が可能であることを示した。
2)CD40シグナル伝達異常による高IgM症候群の解析
CD40リガンドが正常である高IgM症候群患者を見出した。その末梢血B細胞を可溶化CD40リガンドで刺激すると、IgEクラススイッチが障害されていた。最近、常染色体劣性高IgM症候群の責任遺伝子としてActivation-induced cytidine deaminase(AID)が報告されたが、我々が解析した症例でAIDの遺伝子解析を行い、変異があることを見いだした。さらにB細胞の体細胞突然変異を検討し、著明に障害されていることを示した。
3)CD40に結合するKu分子の解析
CD40シグナルによるクラススイッチの機構を解明する目的で、CD40と会合する分子を検討した。その結果、Ku分子が、CD40細胞内領域に結合する事を見いだした。さらにCD40刺激後Ku分子はチロシンリン酸化し核内に移行すること、Ku分子を介してB細胞のDNA-PK活性が上昇することを見出した。これらのことから、CD40刺激により誘導されるクラススイッチ機構の中で、Ku分子はdeletional recombination後のDNA修復に必須な役割を果たしていることが考えられた。

研究成果

• [文献書誌] Itoh,S.,S.Nonoyama,T.Morio, et al.: "Mutations of the WASP gene in ten Japanese patients with Wiskott-Ald rich syndrome and X-linked thrombocytopenia."Int.J.Hematol.. 71. 79-83 (2000)
• [文献書誌] Mori,M.,S.Nonoyama,M.Neubauer, et al: "Mutation analysis and therapeutic response to granulocyte colony-stimulating factor in a case of hyperimmunoglobulin M syndrome with chronic neutropenia."J.Pediatr.Hematol./Oncol.. 22. 288-289 (2000)
• [文献書誌] Kumaki,S.,Ishii,N.,Minegishi,M.,Ohashi,Y.,Hakozaki,I.,Nonoyama,S.,, et al.: "Characterization of the gamma c chain among 27 unrelated Japanese patients with X-linked severe combined immunodeficiency (X-SCID)."Human Genetics.. 107. 406-408 (2000)
• [文献書誌] Nagasawa M.,Imai M.,Imai K.,Itoh S.,Kajiwara M.,Morio T.,Nonoyama S.: "In vivo class switch of B cells after cord blood stem cell transplantation in severe combined immune deficient (SCID) patient."American J.Homatol.. 65. 176-177 (2000)
• [文献書誌] Jo,EK.Hirokazu K.,Nonoyama S., et al.: "Characterization of mutations, including a novel regulatory defect in the first intron, in Bruton's Tyrosine Kinase (Btk) gene from seven Korean X-linked agammaglobulinemia (XLA) families."J.Immunol.. (in press). (2001)