ミトコンドリア異常症の分子相補性と遺伝子治療に関する研究

2000 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 11670805
• 研究機関: 久留米大学
• 研究代表者: 古賀 靖敏 久留米大学, 医学部, 講師 (00225400)
• 研究分担者: 岩永 里香子 久留米大学, 医学部, 助手 (20258396) ; 古賀 敦子 久留米大学, 医学部, 助手 (00140707) ; 徳永 泰幸 久留米大学, 医学部, 助手 (60227585) ; 古賀 洋安 久留米大学, 医学部, 助手 (60312146)
• キーワード: ミトコンドリアDNA / ミトコンドリア脳筋症 / 電子伝達系酵素欠損症 / ミトコンドリアtRNA / ヘテロプラスミー / PCR / 血管内皮機能障害

研究概要

ミトコンドリア病は、真核細胞でのエネルギー合成の中心であるミトコンドリアの機能障害を特徴とし、ミトコンドリアDNAの異常に起因する遺伝病である。ミトコンドリア病における臨床的多様性が、どのような機序でおこるのか、ミトコンドリアRNAの臓器特異性が存在しそれが臨床的多様性を修飾し得るのかに関しては、未だ報告がない。異なった遺伝子異常を持つ患者細胞間で、相補性があるのかを検討する事が遺伝子治療を考える上で重要と考えられるが、現時点では、患者の分子病態を解明する事が先決である。今回の研究では、個々の患者の遺伝子異常と病型の多様性に関し検討した。その結果、ミトコンドリアRNAのプロセッシングに臓器特異性が存在することを突き止め報告中である(submitted)。このことは、ミトコンドリアtRNAの異常症の分子病態を解明する上で、電子伝達系機能低下はタンパク合成におけるtRNA機能不全とRNAのプロセッシング異常の両面からアプローチしなけれべならないことを示している。また、RNA19分画における異常tRNA含量は、DNAの異常tRNA含量に比べて明らかに高く、異常tRNA配列がプロセッシング出来にくい事を直接証明し報告した(Ann Neurol 1998 43:835)。Leigh3243、MELAS3243、PEO3243、DM3243では、点変異の体細胞内分布の違いが病型完成に深く関わっている事が考えられた。しかし、その遺伝子異常と病型発現を解明する病態生理に関しては未だ不明の点が多く、今後DNA、RNA、酵素活性などの機能検索と、元来臓器別に異なると考えられる各種遺伝子発現機構の関係を重点に研究をすすめていく必要がある。

研究成果

• [文献書誌] Koga Y, et al: "Heterogeneous presentation in A3243G mutation in the mitochondrial tRNALeu (UUR) gene."Archives Disease in Childhood. 85(5). 407-411 (2000)
• [文献書誌] Koga Y, et al: "Long term Analysis of differentiation in human myoblasts repopulated with mitochondria harboring mtDNA mutations."Biochemical Biophysical Research Communication.. 266. 179-186 (1999)
• [文献書誌] Akita Y,Koga Y et al.: "Fatal obstructive hypertrophic cardiomyopathy associated with A8256G mutation in the mitochondrial tRNALys gene."Human Mutation. Web#306. 1-7 (2000)
• [文献書誌] Koga Y, et al.: "Single fiber analysis of mitochondrial A3243G mutation in four different phenotypes."Acta Neuropathologica. 99. 186-190 (2000)
• [文献書誌] Bruno C, Kirby DM,Koga Y, et al.: "The mitochondrial DNA C3303T mutation can cause cardiomyopathy and/or skeletal myopathy."Journal of Pediatrics. 135. 197-202 (1999)
• [文献書誌] Iwanaga R. et al: "Inter-and/or intra-organ distribution of mitochondrial C3303T or A3243G mutation in mitochondrial cytopathy."Acta Neuropathol (Berl). 101. 179-184 (2001)