薬剤耐性発現機構と温熱療法における制癌剤増強機構の分子レベルでの解析

2000 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 11670890
• 研究機関: 岡山大学
• 研究代表者: 川崎 祥二 岡山大学, 医学部, 教授 (20034952)
• キーワード: アドリアマイシン / 多剤耐性 / P-gp / p53 / WAF1 / wortmannin / 分化度 / 喉頭癌

研究概要

Ehrlich腹水癌細胞の親株とアドリアマイシン耐性株細胞の両者を用いて、細胞内へのアドリアマイシンの細胞内取り込みに対する血清濃度の効果を観察した。細胞内へのアドリアマイシンの流入が血清の濃度と密接に関連していることを明らかにした。
一方、8種類の分化度の異なるヒト喉頭癌培養細胞の制癌剤や放射線、温熱に対する感受性を検討しており臨床で観察される制癌剤に対する感受性の違いの遺伝子発現との関連を検討しており、特に制癌剤で起きるDNA損傷と細胞の修復機構との関連を検討している。分化度の違いにより制癌剤、温熱、放射線に対する感受性の異なる細胞が認められており、現在これらの細胞の修復機構との関連を解析している。
また、細胞の制癌剤、放射線、温熱等外的刺激に対する様々な分子レベルの反応を検討をすすめており、細胞の修復過程で細胞内PKCや癌抑制遺伝子p53の産生が誘導される。p53は細胞周期と密接に関連しており、DNA合成開始前4時間に多量産生されることが認められており、WAF-1遺伝子も細胞周期と関連している。癌の温熱療法で治療効果に重要な役割をしていると考えられる温熱耐性はwortmannin(PKCやATM、PI-3の阻害剤)を作用させるとPI-3キナーゼを阻害する低濃度でも耐性が一部阻害されるという興味ある知見が得られており、この方面からのアプローチを進めている。

研究成果

• [文献書誌] Shibuya K,Kawasaki S,Kuroda M,Asaumi K,Kanazawa S,Hiraki Y: "Effects of PKC inhibitors on suppression of thermotolerance development of tsAS8 cells"Int J Hyperthermia. 17(No2),. 106-113 (2001)
• [文献書誌] Ando Y,Kuroda M,Honda O,Asaumi J,Okumura Y,Takeda Y,Akski S,KanazawaS,Kawasaki S,Hiraki Y: "The effect of calcium on Fas-mediated apoptosis and secondary necrosis of Jurkat cells."Int J Mol Med.. 7(3). 243-247 (2001)
• [文献書誌] Kawasaki S,Asaumi J,Shibuya K,Kuroda M,Hiraki Y: "Recent aspects of elicidating the cellular basis of thermochemotherapy"Thermotherapy for neoplasia, inflammation, and pain. 424-432 (2001)
• [文献書誌] Shibuya K,Kawasaki S,Kuroda M,Asaumi J,Hiraki Y: "Inhibition of thermotolerance observed on tsAF8 cells"Int J Hyperthermia.. 16(5):. 449-456. (2000)
• [文献書誌] Asaumi J,Matsuzaki H,Kawasaki S,Kuroda M,Takeda Y,Kishi K,Hiraki: "Influence of bovine calf serum on the intracellular accumulation and retention of adriamycin"Anticancer Res. 20(2A):. 769-772 (2000)