覚醒剤精神病モデルにおけるアンチセンス核酸法を用いた神経回路網の研究

2001 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 11670925
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 安部川 智浩 北海道大学, 医学部・附属病院, 助手 (80301901)
• キーワード: methamphetamine / phencyclidine / sensitization / glutamate / MS-153

研究概要

覚醒剤精神病やPhencyclidineに対する行動感作形成過程に、これらの刺激薬によって誘発されるシナプス間隙でのglutamate濃度の遅発性増加が、関与していると想定し、以下の実験を行った。
1.前年度は、METH(2.5mg/kg)投与2時間あるいは3時間後に、glutamate遊離抑制あるいは再取込み促進能を有するMS-153(25mg/kg)の投与を5回反復すると、METH(1mg/kg)による移所運動促進効果に対する行動感作の成立が阻止されるという結果を得た。本年度は、MS-153が中枢におけるシナプス間隙でのglutamate濃度を減少させることで、覚醒剤の行動感作形成過程を阻止するという想定のもとで、以下の実験を行った。METH(2.5mg/kg)投与140分後の時点から投与260分後の測定終了時点に至まで、側坐核での細胞外glutamate濃度が遅発性に増加した。さらに、MS-153(25mg/kg)をMETH(2.5mg/kg)投与の120分後に投与すると、METH(2.5mg/kg)投与後140分から180分における60分間のglutamate濃度の増加が阻止された。行動実験の結果と考え合わせると、覚醒剤により側坐核で遅発性に増加するglutamateが行動感作の形成過程に関与し、さらに、MS-153は覚醒剤によるこの遅発性のglutamate濃度の増加を阻止することで、行動感作の形成過程を阻止した可能性が考えられる。
2.覚醒剤精神病においては、主に幻覚や妄想などが発現するのに対して、Phencyclidine(PCP)精神病では幻覚や妄想以外に、無為、自閉、感情鈍麻あるいは認知障害もが発現することから、より包括的な分裂病モデルと考えられる。本年度は、PCP(20mg/kg)を毎日、5日間反復投与し、4日間の断薬後にPCP(7.5mg/kg)を再投与するとPCPによる移所運動促進あるいは常同行動発現効果に対する行動感作が成立した。PCP投与により前頭前野や側坐核でglutamate濃度が増加し、60分から120分間程度維持されるという過去の知見から、MS-153をPCP(20mg/kg)投与の60分および120分の両時点で投与し、これらの処置を5日間反復し、行動感作形成への効果を検討した。その結果、MS-153はPCPに対する行動感作の成立を阻止した。以上より、PCPに対する行動感作の形成過程にはPCPによるシナプス間隙でのglutamate濃度の増加が関与し、MS-153はPCPによるこのglutamate濃度の増加を減少させることで、行動感作の形成を阻止した可能性が考えられる。

研究成果

• [文献書誌] Abekawa T., Ohmori T., Honda M., Ito K., Koyama T.: "Effect of low doses of L-NAME on methamphetamine-induced dopaminergic depletion in the rat striatum"J. Neural. Transm. 108. 1219-1230 (2001)
• [文献書誌] Abekawa T., Honda M., Ito K., Inoue T., Koyama T.: "Effect of MS-153 on the development of behavioral sensitization to stereotypy-inducing effect of phencyclidine"Brain Res.. 926. 176-180 (2002)
• [文献書誌] Abekawa T., Honda M., Ito K., Inoue T., Koyama T.: "Effect of MS-153 on the development of behavioral sensitization to locomotion and ataxia-inducing effects of phencyclidine"Psychophamacology(Berl). 160. 122-131 (2002)
• [文献書誌] 安部川 智浩, 本田 稔, 伊藤 耕一, 大森 哲郎, 小山 司: "覚せい剤による行動変化および分子生物"分子精神医学. 2. 46-54 (2002)