精神分裂病のグルタミン酸伝達異常についての分子遺伝学的および実験的検討

2001 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 11670936
• 研究機関: 富山医科薬科大学
• 研究代表者: 鈴木 道雄 富山医科薬科大学, 医学部, 助教授 (40236013)
• 研究分担者: 村田 昌彦 富山医科薬科大学, 附属病院, 助手 (20293318) ; 倉知 正佳 富山医科薬科大学, 医学部, 教授 (80019603)
• キーワード: グルタミン酸 / NAALADase / NMDA受容体 / アンチセンス / ドーパミンD2受容体 / フェンサイクリジン / 社会性行動 / 精神分裂病

研究概要

1.分裂病患者のNAALADase遺伝子の多型とその臨床的関連
本研究に協力することに同意の得られた健常者の末梢血からRNAを抽出し、ヒトのNAALADase遺伝子のcDNA(2653bp)を300-500bpに分けて、reverse transcription-polymerase chain reaction (RT-PCR)による増幅を行った。分裂病患者については、今後も引き続き検討する。
2.分裂病モデルとしての興奮性アミノ酸伝達低下ラットの検討
NAALADaseのmRNAの開始コドンを含む部分に対する、短鎖(20base)のアンチセンスDNAの両側嗅内皮質投与が行動に及ぼす効果を、Wistarラットに続いて8週齢のSprague-Dawley雄性ラットについて検討したが、自発移所運動量およびmetamphetamine(MAP)1mg/kg投与後の移所運動量に有意な変化はなかった。今後は用量を展開し、また亜慢性投与についても検討し、組織化学的検討も併せて行う予定である。NMDA受容体のR1サブユニット(NR-1)のmRNAの一部に相補的な短鎖のアンチセンスDNAを脳室内投与したNR-1発現抑制ラットでは、黒質のdopamine D2受容体結合が低下し、線条体のD2 mRNAが増加した。phencyclidine(PCP)慢性投与ラットおよびMK-801慢性投与ラットでは、社会性行動の減退がみられた。

研究成果

• [文献書誌] Kurachi M, Sumiyoshi T, Shibata R, Sun Y-J, Uehara T, Tanii Y, Suzuki M: "Changes in limbic dopamine metabolism following quinolinic acid lesions of the left entorhinal cortex in rats."Psychiatry and Clinical Neurosciences. 54. 83-89 (2000)
• [文献書誌] Tajiri K, Emori K, Murata M, Tanaka K, Suzuki M, Uehara T, Sumiyoshi T, et al.: "Intracerebroventricular administration of NMDA-R1 antisense oligodeoxynucleotide significantly alters the activity of ventral tegmental area dopamine neurons."Synapse. 40. 275-281 (2001)